Diagnostik og behandling af benigne levertumorer

Implementering af den nationale handleplan for udredning i kræftpakkeforløb [1] har betydet en øgning i antallet af billediagnostiske undersøgelser og dermed fund af fokale leverlæsioner af både benign og malign karakter, ofte med behov for vurdering på en multidisciplinær team-konference (MDT). Der foreligger på dansk en guideline for udredning og behandling af maligne levertumorer [2] og anbefalinger vedrørende den kliniske håndtering af levercelleadenomer (HCA) [3]. Her gives en opdateret gennemgang af de øvrige hyppigste benigne levertumorer: hæmangiom, fokal nodulær hyperplasi (FNH), cystesygdom samt mere sjældne levertumorer med fokus på diagnostik og behandling.

Benigne levertumorer findes i autopsistudier hos op til 20-50% [4, 5]. Pga. stor forskel i tumorernes naturhistorie herunder risiko for komplikationer inkl. malign transformation er en korrekt diagnose vigtig. Diagnostikken bygger på patientkarakteristika, risikofaktorer, biokemi og radiologisk undersøgelse. En dedikeret billeddiagnostik vil oftest være tilstrækkelig til at stille diagnosen (Tabel 1), men biopsi med histologisk undersøgelse kan være nødvendig. Benigne levertumorer opdeles i solide og cystiske, efter vaskularitet og cellulær oprindelse [6]. Tumorerne identificeres oftest tilfældigt hos en patient uden kliniske eller biokemiske tegn på leversygdom, men hyppige symptomer omfatter abdominalt ubehag, smerte, kvalme og sjældnere palpabel tumormasse [6, 7].

HÆMANGIOM

Epidemiologi

Hæmangiom er den hyppigste benigne levertumor, udgørende 70%, med en skønnet prævalens på 0,4-20% [6-8]. Der er formentlig en sammenhæng med kvindeligt kønshormon inkl. oral kontraception [6], og hæmangiomer er hyppigere og ofte større hos kvinder end hos mænd [6, 7]. Patogenesen er ukendt, men tumor, der er af mesenkymal oprindelse, menes at skyldes en medfødt karmalformation [6].

Klinik

Hæmangiomer er uden malignt potentiale og sjældent symptomgivende. Spontan ruptur samt inflammations- og koagulationssyndrom (Kasabach–Merritt-syndrom) er sjældne manifestationer [6, 7].

Billeddiagnostik

Kavernøst hæmangiom (KH) fremstår på UL-skanninger velafgrænset og ekkorig. Ved CT er KH isodens til blod. På MR-skanning på T1-vægtede sekvenser er KH velafgrænset og isointens til blod og på T2-vægt-

ede sekvenser hyperintens. Hvis der anvendes intravenøs (i.v.) kontrast ses der i arteriel kontrastfase på

både UL-skanning, CT og MR-skanning initial perifer kontrastopladning efterfulgt af langsom centripetal fyldning (Figur 1) [9]. På CT er KH kendetegnet ved isodensitet til blod i alle kontrastfaser. 16% af hæmangiomerne er flash filling/kapillære hæmangiomer (FFH) [10]. FFH er oftest < 20 mm og adskiller sig fra KH ved momentan kontrastopladning (flash filling) i arteriel kontrastfase på alle billedmodaliteter. Uden i.v. kontrast kan FFH ikke skelnes fra KH, og fælles for begge hæmangiomer er, at kontrastopladning persisterer uden udvaskning i senere kontrastfaser i modsætning til ved hepatocellulært karcinom (HCC) og hypervaskulære metastaser [6].

Et atypisk hæmangiom, som et cystisk, sklerotiseret, forkalket eller pendikulært hæmangiom, hæmangiom med tromber og giant-hæmangiom (> 10 cm) vil ofte fremstå anderledes end ovenfor beskrevet, og bioptering er påkrævet for at stille diagnosen [6, 7].

Patologi

Hæmangiomer forekommer både solitært og multipelt og er hyppigst < 5 cm i diameter, men kan variere i størrelse fra få millimeter til > 30 cm. Der er tale om en vaskulær tumor med blå-rød farve, der i levervævet fremstår velafgrænset oftest uden kapsel. Mikroskopisk er hæmangiomet karakteriseret af enlaget, endotelbelagte karrum delt af fibrøse septae [6-8].

Behandling

Asymptomatiske hæmangiomer kræver ingen behandling. Trods foreslået relation til kvindeligt kønshormon tilrådes der ikke seponering af oral kontraception eller restriktion i forhold til graviditet eller fysisk udfoldelse [7, 11, 12]. Resektion er forbeholdt de få symptomatiske tilfælde, særligt giant-hæmangiom, og ved alvorlig komplikation (ruptur, inflammations- eller koagulationssyndrom), samt hvis malignitet ikke sikkert kan udelukkes ved billeddiagnostik og histologi [6, 7, 12]. Nødvendigheden af resektion af et giant-hæmangiom forud for en planlagt graviditet vurderes i det enkelte tilfælde [11]. Levertransplantation er en sjældent anvendt behandling ved komplicerede, ikkeresektable hæmangiomer [13, 14]. Kontroller forbeholdes patienter med komplicerede hæmangiomer [7]. Udredning og behandling af nyfødte og børn med hæmangiom er en specialistopgave.

FOKAL NODULÆR HYPERPLASI

Epidemiologi

FNH er den næsthyppigste benigne solide levertumor med en prævalens på 0,3-3%. Der er et stort epidemiologisk overlap til HCA, og FNH forekommer således hyppigst hos kvinder i fertil alder (kønsratio 8:1), uden at en sammenhæng med oral kontraception er endeligt afklaret [6, 7 ,15]. FNH er en epitelial tumor, der menes at opstå som et hyperplastisk respons på lokal hyperperfusion omkring en medfødt arteriel malformation [6].

Klinik

FNH er hyppigst asymptomatisk, og hovedparten vokser ikke over tid, men kan derimod skrumpe. Komplikationer som blødning og ruptur er ekstremt sjældne og kun rapporteret kasuistisk [6, 7]. Malign transformation er ikke beskrevet [7].

Billeddiagnostik

FNH fremstår billeddiagnostisk som en solid tumor: på UL-skanning homogen isoekkoisk, på CT velafgrænset isodens og på MR-skanning henholdsvis T1- og T2-vægtede sekvenser isointens og svagt hyperintens. Et centralt ar ses i 60% af læsionerne. Med i.v.-kontrast fremstår FNH ved UL-skanning, CT og MR-skanning som en homogen opladende hypervaskulær tumor uden udvaskning. Ved kontrast-UL-skanning ses centrifugal spoke-wheel-kontrastfyldning i arteriel fase hos en tredjedel pga. initial fyldning af centralt fødekar og dernæst af multiple små kar radiært-perifert [16].

På MR-skanning med leverspecifik kontrast (Figur 2), som optages og omsættes i fungerende hepatocytter, fremstår FNH i leverspecifik fase kontrastfyldt [17]. Denne billedmodalitet er den bedste til skelnen mellem FNH og HCA, der ligeledes er hypervaskulær, men uden normalt fungerende galdeveje og således med kontrastdefekt i leverspecifik fase [18].

Patologi

FNH optræder typisk solitært og er < 5 cm i diameter, men FNH på op til 20 cm i diameter er beskrevet [6]. Tumoren er skarpt afgrænset uden kapsel. Klassisk ses et centralt stjerneformet ar, der mikroskopisk set indeholder en stor arterie, der uden ledsagende portalgren i fibrøse septae deler sig og radierer ud fra centrum [6, 7, 15]. Morfologisk normale hepatocytter er nodulært ordnet mellem septae, der i udtalte tilfælde kan forveksles med cirrose [15]. Modsat HCA, hvor der ikke er portalrum, har FNH abnorme, store portalrum, og i adskillelsen er immunhistokemisk farvning for glutaminsyntase nyttig [15].

Behandling

Pga. risiko for blødning og malign transformation ved HCA er adskillelsen vigtig. Ved FNH er der ikke behov for opfølgende kontroller eller rutinemæssig seponering af oral kontraception [7, 19]. Kun i tilfælde af symptomgivende FNH er leverresektion eller arteriel embolisering indiceret [7].

LEVERCYSTER

Levercyster udgør en heterogen sygdomsgruppe med forskellig ætiologi, hyppighed og klinisk præsentation. Der henvises til en tidligere statusartikel om emnet [20]. Nedenfor er der suppleret med de væsentligste opdateringer.

Epidemiologi

Simple cyster (SC) forekommer hos 2,5-18% af befolkningen med en incidens, der stiger med alderen [21]. Polycystisk leversygdom (PCLS), defineret som > 20 cyster, er en arvelig sygdom, der er fæno- og genotypisk opdeles i en sjælden, isoleret tilstand med multiple levercyster og en anden, hyppigere med levercyster som ekstrarenal manifestation til polycystisk nyresygdom (PCNS) (prævalens 0,1-0,25%) [21, 22]. Neoplastiske cyster udgør < 5% af levercysterne [21].

Klinik

SC og PCLS er oftest asymptomatiske, men kan give lokale tryksymptomer [21, 23].

Sjældent forekommer blødning, ruptur, infektion og galdevejsobstruktion, men især ved større cyster og PCLS [21-23]. Det er vigtigt at skelne isoleret PCLS fra levercyster ved PCNS, da PCNS er associeret med hypertension, nyresvigt, mitralprolaps og intrakraniale aneurismer [21, 22].

Genotypisk skelnen ved mutationsanalyse er muligt, men sjældent indiceret, da patienterne i praksis inddeles ud fra deres fænotype – med og uden multiple nyrecyster [21, 22].

Billeddiagnostik

Ved UL-skanning fremstår SC ekkotomme, velafgrænsede, med tydelig ekkoforstærkning og uden solide komponenter eller septae. Ved blødning ses cysten ekkorig og solid [24]. Ved CT er SC tyndvægget og veldefineret med densitet som vand. Små cyster kan være vanskelige at skelne fra metastaser og hæmangiomer. Ved MR-skanning ses levercyster på T1-vægtede sekvenser hypointense og på T2-vægtede hyperintense og kan ligne hæmangiomer. Oftest kan man med UL-skanning afgøre diagnosen, mens CT og MR-skanning anvendes i monitoreringen af PCLS.

Behandling

Behandlingen af SC er tidligere gennemgået [20] og omfatter punktur, alkoholinjektion, deroofing og resektion. Patienter med PCNS bør screenes med MR-skanning af cerebrum pga. den øgede forekomst af cerebrale aneurismer (ses hos op til 16%) [21, 22]. Ved PCLS bør der afstås fra østrogenbehandling inkl. oral kontraception, da dette kan medføre cystevækst [22]. Medicinsk behandling med somatostatinanaloger kan forsøges [22]. Levertransplantation anvendes hos patienter med kompliceret PCLS [25]. Inficerede cyster kræver behandling med antibiotika og drænage [23]. Patienter med neoplastiske cyster (cystadenom/

-adenokarcinom, biliær intraduktal papillær mucinøs

neoplasi) og biliære cyster inkl. Carolis sygdom skal henvises til en specialafdeling mhp. vurdering af malignitetspotentialet og operationsmuligheder, da resektion oftest er indiceret [21, 23].

ANDRE BENIGNE LEVERTUMORER

Angiomyolipom

Angiomyolipom er en sjælden mesenkymal tumor,

der oftest ses i nyrerne og kan, når multipelt forekommende, være associeret med tuberøs sklerose. Tumoren består af glatmuskelceller, fedtvæv og blodkar. Den billeddiagnostiske differentiering til anden hypervaskulær levertumor, herunder HCA og HCC, er vanskelig, særligt ved en lille fedtkomponent [7, 8]. Der ses dog ingen udvaskning ved kontrastundersøgelse. Oftest vil bioptering med påvisning af de forskellige bestanddele være påkrævet for at stille en diagnose [7]. Da malign transformation kan forekomme, anbefales kontrol af mindre tumorer og resektion af tumorer > 5 cm i diameter [7].

Inflammatorisk pseudotumor

Inflammatorisk pseudotumor menes at opstå på grund af et overdrevet inflammatorisk respons, hvor systemisk inflammatorisk sygdom, autoimmunitet og infektion er foreslået som årsager. Tumoren er sjælden og viser sig ved febrilia, træthed, vægttab, mavesmerter og evt. forhøjede koncentrationer af inflammationsparametre [7, 26]. Histologisk består tumoren af bindevæv og kronisk inflammatorisk infiltration [7, 26]. Da tumoren er benign, tilrådes en konservativ behandlingsstrategi med antibiotika og evt. steroid ud fra rationalet om et muligt mikrobiologisk agens respektive autoimmunitet og sammenhæng med immunglobulin G4-relateret sygdom [7].

Nodulær regenerativ hyperplasi

Nodulær regenerativ hyperplasi (NRH) opstår som et hyperplastisk respons på kompromitteret mikrocirkulation i en ellers rask lever. Tumoren er relateret til immundefekt, myeloproliferativ, vaskulær og reumatisk sygdom samt brug af medikamina, bl.a. azathioprin [18, 27, 28]. Prævalensen er omkring 2,6%, stigende med alder [27].

NRH består af nodulært ordnede hepatocytter og har til tider et centralt ar, hvilket kan vanskeliggøre skelnen fra FNH. Når NRH optræder diffust udbredt i hele leveren, kan billeddiagnostisk skelnen fra cirrose være svær. Den endelige diagnose hviler på biopsi [27]. NRH kan kompliceres af portal hypertension med variceblødning og sjældnere ascites, og behandlingen rettes herimod og mod en evt. grundsygdom [27]. Tumoren har intet malignitetspotentiale, og kirurgi har ingen plads i behandlingen.

Andre sjældne benigne tumorer og

tumorlignende forandringer

Andre sjældne benigne tumorer og tumorlignende forandringer omfatter hamartomer, neurofibromer, lipomer, peliosis hepatis og fokal fatty sparing.

KONKLUSION

Øget tilgængelighed og kvalitet af billeddiagnostiske undersøgelser har resulteret i en stigning i incidensen af levertumorer. Skelnen mellem benigne og maligne tumorer er selvsagt vigtig, men pga. stor forskel i benigne tumorers naturhistorie, herunder risiko for komplikationer inkl. malign transformation, er korrekt diagnose yderst vigtig (Figur 3). Billeddiagnostik med UL-skanning, CT og MR-skanning er vigtige modaliteter i udredningen, men ved tvivl om diagnosen kan biopsi anvendes. Oftest kræver de benigne levertumorer ingen behandling, og der er kun sjældent behov for opfølgning, men dette afhænger af den endelige diagnose og prognose samt patientens symptomer.

Korrespondance: Peter Lykke Eriksen. E-mail: ple@clin.au.dk

Antaget: 21. januar 2016

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 29. februar 2016

Interessekonflikter: