Diagnostik og behandling af fenylketonuri

Fenylalaninhydroxylase (PAH)-defekt med hyperfenylalaninæmi kan være primær eller sekundær. Primær PAH-defekt kaldes fenylketonuri (PKU) (PKU: Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) 261600; PAH: OMIM 612349) eller tidligere Føllings sygdom og er en autosomal, recessiv, metabolisk lidelse, som er karakteriseret ved forhøjet koncentration af aminosyren fenylalanin (PHE) i blod hos afficerede personer. Ved PKU kan PHE ikke nedbrydes pga. en primær defekt i PAH, som katalyserer hydroxyleringen af L-PHE til L-tyrosin. PAH er afhængig af tetrahydrobiopterin (BH4), som er enzymets kofaktor, og defekter i syntese eller genanvendelse af BH4 kan medføre hyperfenylalaninæmi pga. en sekundær PAH-mangel (BH4; OMIM 261630).

I denne artikel er fokus på behandling af PKU, som i Danmark er centraliseret til Center for PKU, Kennedy Centret, Rigshospitalet; centret har ca. 400 registrerede patienter.

KLASSIFIKATION

Selvom PKU er den bedst studerede og blandt de oftest forekommende metaboliske lidelser med en hyppighed på 1:10.000 fødsler [1], er der ingen konsensus om klassifikation [2]. Der er overordnet to klassifikationer, som begge tager udgangspunkt i plasma-PHE-niveauer før påbegyndelse af diæt. Den ene beskriver grupperne klassisk PKU (PHE-koncentration > 1.200 mikromol/l), mild PKU (600-1.200 mikromol/l) og mild hyperfenylalaninæmi (MHP)(< 600 mikromol/l) [3], mens den anden har fire fænotyper: klassisk PKU (> 1.200 mikromol/l), moderat PKU (900-1.200 mikromol/l), mild PKU (600-900 mikromol/l) og MHP (< 600 mikromol/l) [4, 5]. Center for PKU opererer med de fire sidstnævnte fænotyper.

PATOGENESE

Transporten af aminosyrer over blod-hjerne-barrieren er en dynamisk proces, der bl.a. faciliteres af large neutral amino acid type 1 transporter (LAT1), som er fælles transportør for alle store neutrale aminosyrer (LNAA) valin, isoleucin, leucin, metionin, treonin, tryptofan, tyrosin og PHE [6, 7]. Bindingen af LNAA til LAT1 foregår kompetitivt mellem PHE og de øvrige LNAA. LAT1 har forskellig affinitet, og Km (denne konstant er den substratkoncentration, hvor halvdelen af den maksimale transporthastighed opnås) for de enkelte LNAA [6]. PHE har den laveste Km og derved en stærkere binding til LAT1 end til de øvrige LNAA [6]. Da der samtidig for hver LNAA, som LAT1 transporterer over blod-hjerne–barrieren, tilsvarende transporteres en anden LNAA den modsatte vej, fører eleverede PHE-værdier
i blodbanen til øget transport af PHE over blod-hjerne-barrieren og samtidig nedsat transport af non-PHE-LNAA [6]. Dette menes at føre til en nedsat neurotransmitter- og/eller proteinsyntese i hjernen og derved til de kognitive og neurologiske deficit, der observeres hos patienter med PKU. Ud over den påvirkede transport af LNAA over blod-hjerne-barrieren medfører PKU mangel på tyrosin (som bliver en semiessentiel aminosyre) og hæmmer omdannelsen af tyrosin til dopamin samt tryptofan til serotonin.

DIAGNOSTIK AF PKU

Alle nyfødte i Danmark screenes for PKU ved bestemmelse af PHE og tyrosin i filterpapirblodprøve (det såkaldte PKU-kort) vha. af tandemmassespektrometri med høj sensitivitet og populationsdækningsgrad [8]. For yderligere information refereres til Tabel 1. Neonatal screening er ikke indført i alle lande, hvorfor diagnosen bør overvejes hos patienter, som har idiopatisk mental retardering og stammer fra lande, hvor screening ikke er indført, eller hos patienter, hvor screeningen af andre årsager ikke er udført.

Figur 1 viser antallet af nye patienter, som har PKU og er diagnosticeret pr. år i perioden 1990-2014 ved neonatalscreening. Som det ses, fødes der 8-9 børn med PKU om året i Danmark.

For yderligere beskrivelse af den diagnostiske verificering samt kofaktortestning og genetisk testning henvises til Tabel 1.

BEHANDLING

De nuværende behandlingsprincipper består af en proteinfattig kost kombineret med kosttilskud, som indeholder alle aminosyrer fraset PHE; anvendelse af store neutrale aminosyrer samt lægemidlet sapropterin er alternative behandlingstilbud. Der er store forskelle såvel internationalt som europæisk på, ved hvilken P-PHE–koncentration, der initieres behandling, og hvilke behandlingsmål (dvs. PHE-koncentration) man ønsker at opnå [10], om end der er både amerikanske og europæiske retningslinjer [9]. I Danmark er behandlingsmålet for PHE-koncentrationen aldersafhængigt og er i de første leveår 120-360 mikromol/l.

Der er international konsensus om, at patienter med P-PHE-niveauer < 360 mikromol/l før diætpåbegyndelse ikke har gavn af diætbehandling, mens patienter med værdier > 600 mikromol/l bør behandles [9, 11]. Der er forskellige behandlingsrekommandationer for patienter med PHE-værdier på 360-600 mikromol/l, og det er uklart, om sådanne værdier medfører normal udvikling, eller om der hos enkelte personer kan udvikles mild neurokognitiv defekt [9, 11].

Diæt

Påbegyndelse af behandling af patienter med PKU bør ske inden for den første leveuge med det mål at få PHE i terapeutisk niveau inden afslutningen af anden leveuge [9]. Princippet i behandlingen består i en begrænsning af proteinindtaget (og dermed også PHE) kombineret med specielt syntetisk fremstillet kosttilskud, som indeholder alle aminosyrer fraset PHE. Hos nyfødte med PHE-værdier > 1.000 mikromol/l pauseres amningen i få dage for dermed at reducere P-PHE-koncentrationen. I disse dage får barnet i stedet en PHE-fri modermælkserstatning. Ved PHE-værdier < 1.000 mikromol/l suppleres den specielle modermælkserstatning med amning, som tilbydes barnet, efter at den PHE-frie modermælkserstatning er indtaget. Hvis amningen er gået i stå, kan den PHE-frie modermælkserstatning suppleres med en almindelig modermælkserstatning. Baggrunden for at give et PHE-frit diætprodukt er, at indholdet af essentielle aminosyrer og mikronæringsstoffer i den proteinbegrænsede kost er utilstrækkeligt til at sikre normal vækst og udvikling. Diætpræparatet gives i form af et pulver (som kan opblandes til væskeform eller gel) eller senere i livet i form af tabletter. Behovet for diætpræparatet vil afhænge af barnets alder, væksthastighed, aktivitet, sværhedsgraden af PKU og ikke mindst koncentrationen af P-PHE i de hyppige blodprøver, som forældrene selv tager fra barnets tå eller finger og sender til Center for PKU. I det første leveår skal der tages en blodprøve ugentligt, senere med længere intervaller.

Der er mange tidligere behandlede voksne, der får adfærdsmæssige og neuropsykologiske symptomer, når de ikke behandles diæteti sk [12], hvilket indikerer, at den forhøjede PHE-koncentration i hjernen også i voksenalderen har en toksisk effekt, hvilket er et argument for livslang behandling [9].

Der er tre patientgrupper, der kræver særlig opmærksomhed: tidligt behandlede patienter, hvor behandlingen af forskellige årsager er ophørt eller var mangelfuld, sent diagnosticerede patienter samt kvinder i den fertile alder.

Inden for den førstnævnte gruppe af patienter med PKU er der mange, som ikke følges regelmæssigt, og nogle er ikke bevidste om, at de har en lidelse, der kræver livslang behandling [9].

Sent diagnosticerede med kognitive vanskeligheder kan også profitere af behandling, idet de kan opnå en delvis bedring af kognitive funktioner [13] samt især
en gunstig effekt på adfærdsvanskeligheder, psykiatriske symptomer og antallet af epileptiske anfald [14].

Endelig bør gravide kvinder med PKU, deriblandt også kvinder, som har MHP og aldrig har været diætbehandlet, følge en diætbehandling, der er lige så restriktiv og intensiv som ved klassisk PKU, da et fosters udvikling er meget følsom for moderens høje koncentration af PHE. Ubehandlet vil der således hos fosteret være høj risiko for mikrocefali med retarderet udvikling i varierende grad og misdannelser såsom hjertefejl. Det anbefales, at diætbehandlingen allerede intensiveres
tre måneder før graviditeten.

Farmakoterapi

The Food and Drug Administration i USA godkendte i 2007 det første lægemiddel, sapropterin, til behandling af PKU. Sapropterin er en syntetisk analog til den naturligt forekommende kofaktor BH4 [15]. Rationalet for behandling af PKU med sapropterin er, at PAH’s aktivitet hos nogle kan øges af tilstedeværelse af store mængder BH4.

Mekanismen for sapropterins virkning er uklar, men det forbedrer formentlig foldningen af og øger stabiliteten af det muterede PAH-protein [9]. To fase 3, randomiserede, placebokontrollerede studier for sapropterin viste, at sapropterin effektivt reducerede PHE-niveauet i blodet og øgede toleransen over for indtaget af PHE i kosten [ 15, 16]. Kun ca. 40% af patienterne med PKU vil have en effekt af sapropterin [15], da det kun er patienter med bestemte typer af mutationer i PAH (primært visse missense-mutationer), som vil respondere på sapropterin. Dette undersøges ved en BH4-test forud for påbegyndelse af behandling, og traditionelt fordres ≥ 30% reduktion af PHE-niveauet i blodet [9, 15, 17]. Sapropterin bruges også ved sekundær PAH-defekt pga. BH4-syntesedefekter med udtalt reduktion (ofte normalisering) af P-PHE til følge. Diæt indgår således ikke i behandlingen af disse patienter, men behandlingen vil ud over sapropterin inkludere tilførsel af neurotransmittere og folinsyre.

Ved PKU er en tæt sideløbende kontrol af PHE og det samlede indtag af protein og andre makro-/mikronæringsstoffer nødvendig for at sikre tilstrækkelig kontrol af PHE-niveauet i blodet og lødigheden af ernæringen. Da PKU eller BH4-defekter er kroniske tilstande, er sapropterin beregnet til langtidsbehandling. Der er imidlertid begrænsede data om sapropterins langtidseffekt og sikkerhed.

LNAA uden PHE kan anvendes til behandling af PKU, da de bl.a. påvirker de kinetiske forhold omkring transporten af PHE over blod-hjerne-barrieren via LAT1 [17]. Anvendelse af LNAA er især hyppig i Danmark, men er p.t. begrænset til voksne patienter. LNAA benyttes hos patienter med mangelfuld komplians over for konventionel diætbehandling og hos sendiagnosticerede og/eller hidtil ubehandlede patienter. Gravide
bør ikke behandles med LNAA, da man ikke har tilstrækkelige data om effekten på fostrets vækst og hjerneudvikling, og fordi LNAA (som monoterapi) ikke kan nedbringe P-PHE-niveauet tilstrækkeligt under graviditeten til at sikre fostrets udvikling [9].

SYMPTOMER

Ubehandlet medfører PKU mental retardering [18], og der er en invers relation mellem IQ og P-PHE-niveau [18]. IQ hos personer med PKU er afhængig af deres alder på tidspunktet for behandlingens begyndelse og komplians [10]. Tidligt og kontinuerligt behandlede patienter med PKU har normal IQ, men scoren ligger 6-9 IQ-point lavere end hos raske søskende og forældre [12]. Derudover er der en hyppig forekomst af hovedpine, angst og depression [12, 19], og sværhedsgraden af symptomerne korrelerer med koncentrationen af P-PHE. Endelig har man i flere studier beskrevet deficit i de eksekutive funktioner blandt tidligt behandlede patienter, som har PKU og en i øvrigt normal mental udvikling [20, 21]. Eksekutive funktioner indebærer f.eks. evnen til planlægning samt kontrol af adfærd og handlinger, dømmekraft, fleksibilitet i tankegang, evnen til at ændre strategier samt løbende at justere egen adfærd.

PERSPEKTIVERING

Nye behandlingsstrategier med biologiske lægemidler, deriblandt gen- og celleterapi samt enzymsubstitutionsterapi, kan i fremtiden blive til rådighed for behandling af PKU (se Tabel 2). Diætbehandling af PKU har vist sin effektivitet, men der er et behov for nye sikre og effektive lægemidler, som kan anvendes hos størstedelen af patienterne med PKU. Som udgangspunkt vil vi formentlig se en ibrugtagning af disse nye farmaka i kombination med traditionel eller delvis diætbehandling. Det er sandsynligt, at behandlingen af PKU vil ændres markant i ovenstående retning inden for det næste årti, men samtidig er det vigtigt, at vore monitoreringsværktøjer bliver bedre.

Fokus for monitorering er i dag måling af P-PHE-niveauet, men en monitorering, der i højere grad afspejler den direkte effekt på hjernen, både biokemisk og i form af neurokognitiv udvikling, livskvalitet osv., er ønskværdig. En parallel proces er at udvikle mere entydige internationale guidelines, der er funderet i evidensbaserede data, og som bl.a. inkluderer data for neurokognitiv udvikling og livskvalitet.

Korrespondance: Allan Bayat. E-mail: bayabayabayat@hotmail.com

Antaget: 29. september 2014

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 16. februar 2015

Interessekonflikter: ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk