Diagnostik og behandling af kæmpecellearteritis

Kæmpecellearteritis (KCA) er en vaskulitis, som er karakteriseret ved inflammation i de store og mellemstore kar, hvilket medfører forsnævring af de involverede kar og dermed en risiko for iskæmi i karrenes forsyningsområde. Ved involvering af a. temporalis benævnes tilstanden kraniel kæmpecellearteritis (KCA), og ved involvering af aorta og dens forgreninger benævnes den storkars-KCA.

Der er et stort overlap mellem kraniel KCA og storkars-KCA [1]. Ved kraniel KCA er der risiko for apopleksi og blindhed [2], mens der ved storkars-KCA er risiko for aortaaneurisme, dissektion, hjertesvigt og pludselig død [3].

Incidensen i Danmark anslås til 19-25/100.000 hos personer > 50 år pr. år. KCA forekommer sjældent før 50-årsalderen, og middeldebutalderen er 73 år ved kraniel KCA og 68 år ved storkars-KCA [4].

Der er i de senere år kommet betydelig ny viden inden for diagnostik og behandling af KCA. I denne artikel gennemgås de kliniske og radiologiske fund, patogenese, rationale for behandling, behandlingsmuligheder samt effekt og bivirkninger ved behandling med tocilizumab (TCZ) baseret på en grundig gennemgang af den eksisterende litteratur på området.

SYMPTOMER OG KLINISKE FUND

De hyppigste symptomer ved KCA er almensymptomer som feber, træthed og vægttab. Derudover er proksimale led- og muskelsmerter også hyppige. Hævede led forekommer dog sjældent. To tredjedele har hovedpine og skalpømhed, mens halvdelen har tyggesmerter. Hos 7% forekommer der synstab eller dobbeltsyn [5], hvilket er vigtigt at spørge ind til, da der er risiko for permanent synstab. Synstab forekommer dog sjældent efter iværksættelse af prednisolonbehandling [6]. Derudover ses sjældne symptomer som smerter i hals og tænder, sår og ansigtsødem [7].

Kliniske fund ved kraniel KCA er ømhed, fortykkelse samt manglende puls i a. temporalis superficialis. Sjældnere ses iskæmiske sår i hovedbunden og periorbitalt ødem.

De fleste tilfælde af synstab skyldes en anterior iskæmisk opticusneuropati. Ved oftalmoskopi vil papillen da være bleg, ødematøs og uskarpt afgrænset. Biokemisk forekommer tegn på inflammation med forhøjet CRP-niveau, sænkningsreaktion, fibrinogenniveau samt trombocytose og anæmi [7]. A. temporalis-biopsi er ikke så god en undersøgelse som tidligere antaget. Både den diagnostiske specificitet og sensitivitet er lav. Testen er falsk negativ i 44% af tilfældene. Histopatologisk ses et transmuralt inflammatorisk infiltrat bestående af lymfocytter, makrofager og i 75% af tilfældene kæmpeceller [8].

BILLEDDIAGNOSTIK

Fremskridt inden for billeddiagnostik har forbedret mulighederne for at påvise KCA. Farve-Doppler-UL-skanning har en høj specificitet og er af den europæiske sammenslutning af reumatologer anbefalet som den første undersøgelse og kan hos en erfaren undersøger erstatte en a. temporalis-biopsi [9]. Ved fremstilling af karret i længde- eller tværsnit vil der kunne ses et hypoekkoisk område omkring karret (halotegn), som persisterer ved fuld kompression af karret (kompressionstegn) [10].

Forandringerne kan dog svinde ved påbegyndelse af behandling med glukokortikoid (GK). Figur 1 viser a. temporalis i længdesnit, som er fuldt komprimeret, og hvor halotegnet persisterer i skiplæsioner. At der fortsat er Doppler-signal skyldes artefakt. Med UL-skanning af karotiderne samt af de aksillære og subklavikulære kar kan man påvise storkars-KCA, men pga. overliggende knoglestrukturer kan der ikke undersøges for aortitis.

Vha. ¹⁸F-fluorodeoxyglukose (FDG)-PET-CT kan man påvise inflammation i karvæggen, som forefindes, når FDG-optaget er kraftigere eller lig med leverens optag. Undersøgelsen er desuden god til at udelukke KCA. Med PET-CT kan man visualisere alle kar, og desuden har en nyere metode med mindre snit forbedret muligheden for også at undersøge de kranielle kar [11].

Vha. højopløselig MR-skanning med kontrast kan man påvise et ødem i karvæggen. Undersøgelsen har en høj sensitivitet og specificitet ved kraniel KCA [12].

ÆTIOLOGI OG PROGNOSE

Ætiologien til KCA er ukendt. Patogenesen er kompleks, og der indgår aktivering af både det innate og adaptive immunforsvar. IL-6 spiller en central rolle i det inflammatoriske respons ved KCA [13] og er tillige blevet påvist i arterievæggen [14]. Sygdommen er forbundet med en øget dødelighed primært inden for det første år efter diagnosen [15], hvilket til dels kan tilskrives GK-relaterede komplikationer [15].

BEHANDLING

Behandlingsmålet og rationalet for behandling er at fjerne hovedpinen og muskelsmerterne samt forhindre synstab, normalisere de inflammatoriske markører og minimere risikoen for komplikationer.

Førstevalgsbehandlingen er prednisolon 40-60 mg dagligt, afhængigt af om der er synstab, og prednisolonbehandlingen aftrappes over 52 uger. Det er muligt at udtrappe prednisolon helt hos de fleste, men en mindre andel har brug for lavdosisprednisolon i flere år. Ved relaps øges dosis til den mindste dosis, som kan opretholde remission [6]. Ved højdosisprednisolonbehandling er der risiko for steroidrelaterede bivirkninger [16] herunder osteoporose, infektioner, diabetes, hypertension, hjerte-kar-sygdom, glaukom, dårlig sårheling, blå mærker, træthed, humørsvingninger, psykisk sygdom, mavesår og vægtøgning.

Nyere behandlingsmulighed

En ny behandlingsmulighed er at kombinere prednisolonbehandlingen med TCZ, som det fremgår af den nationale behandlingsvejledning fra Dansk Reumatologisk Selskab (DRS). Dette kan gøres allerede på diagnosetidspunktet ved risiko for prednisolonbivirkninger eller ved gentaget recidiv. Prednisolon aftrappes da over 30 uger i stedet for 52 uger.

TCZ er en IL-6-receptorhæmmer, og behandling med TCZ er undersøgt i flere nyere studier. Ved en grundig gennemgang af den eksisterende litteratur på området fandtes 11 studier, hvor man har undersøgt effekten af TCZ ved KCA. AF disse 11 var to RCT-studier af høj kvalitet [17, 18], og et var et prospektivt case-kontrol-studie [19]. Alle tre studier inkluderede en kontrolgruppe. Derudover findes der tre prospektive studier [20-22] og fem retrospektive studier [23-27]. Et studie bruger populationen fra et andet studie [21] som kontrolgruppe [28], mens de resterende studiers resultater er uden sammenligningsgrundlag. Studierne er alle sammenlignelige mht. demografi, alder og køn. Dog findes ikke studier, hvor man har undersøgt skandinaviske patienter.

Alle studierne viser, at TCZ i tillæg til prednisolon er en effektiv behandling til at opnå remission. I studierne med kontrolgrupper er dette statistisk signifikant. Alle studierne påviser også en tydelig prednisolonbesparende effekt, ligesom en positiv effekt på mængden af eller tiden til tilbagefald også er påvist i fire af studierne [17, 18, 24, 27]. De beskrevne effekter er dog defineret forskelligt i alle studierne.

I et studie undersøgte man desuden, om der var en effekt på livskvaliteten og fandt en signifikant bedring herpå [18].

I studierne tåltes TCZ generelt godt, og de bivirkninger, som blev rapporteret i de kliniske studier, var generelt milde og førte kun til ophør af behandlingen i op til 6% af tilfældene. Bivirkningerne var ikke signifikant færre end ved behandling med prednisolon alene, og især infektioner var tilsvarende hyppige. Ved TCZ-behandling kan der derudover forekomme lokale reaktioner på indstiksstedet samt neutropeni og forhøjede levertal. Et overblik over studiernes design, populationer, interventioner og resultater kan ses i Tabel 1.

KONKLUSION

UL-skanning, PET-CT og MR-skanning er nye gode diagnostiske værktøjer ved undersøgelse for KCA. Derudover er anti-IL-6-receptorbehandling som tillæg til prednisolon en nyere og effektiv behandling, som også har en stor steroidbesparende effekt. Bivirkningerne er generelt milde og er numerisk færre end ved behandling med prednisolon alene. Det drejer sig om især infektioner, der dog sjældent fører til behandlingsophør. Pga. eksklusionskriterierne er studierne formentlig ikke helt repræsentative for, til hvilke patienter TCZ kan bruges i den kliniske hverdag. Effekten af TCZ sætter ikke hurtigt nok ind til, at behandlingen kan bruges i monoterapi ved KCA [20]. Optimal behandlingsvarighed er ikke undersøgt tilstrækkeligt. TCZ har ydermere den ulempe, at CRP-niveauet normaliseres, således at det bl.a. bliver sværere at monitorere sygdomsaktiviteten, og at der i stedet må benyttes fibrinogen eller andre fasereaktanter. Endelig er behandlingen dyr og ressourceforbruget større end ved prednisolonbehandling alene. Derfor anbefales kombinationen heller ikke som førstelinjebehandling.

Ved mistanke til kraniel KCA eller storkars-KCA bør en reumatologisk afdeling om muligt kontaktes mhp. afklaring af, om der skal påbegyndes prednisolonbehandling, eller om patienten skal ses akut. Især da man skal være opmærksom på, at de billeddiagnostiske fund aftager efter behandling med prednisolon, bør behandling afvente evt. UL-skanning og PET-CT. Oplever patienten synsforstyrrelser eller tyggeclaudicatio, skal højdosisprednisolonbehandling dog iværksættes prompte, og reumatologisk afdeling bør da kontaktes telefonisk mhp. undersøgelse inden for få dage.