Diagnostik og behandling af lentigo maligna melanoma

I Danmark diagnosticeres der ca. 2.900 invasive kutane maligne melanomer årligt [1]. Forekomsten af nydiagnosticerede kutane melanomer er steget kraftigt over de seneste årtier, hvor incidensen er mere end fordoblet [2]. Dette gælder for alle kliniske subtyper, inklusive lentigo maligna melanoma (LMM), som udgør 4-15% af samtlige invasive maligne melanomer [3]. LMM findes oftest hos personer over 70 år, sædvanligvis på svært eller kronisk solskadet hud og ofte i hoved-hals-regionen. LMM er associeret med akkumuleret UV-eksponering, og hudtypen har formentlig også betydning i form af øget risiko for hudtype 1 og 2. Antallet af naevi (inkl. atypiske naevi) synes ikke at være relateret til LMM, som det ses ved de superficielt spredende, maligne melanomer [4, 5].

Lentigo maligna (LM) er forstadiet til LMM og betragtes som et in situ-melanom. In situ-melanomer er klinisk relevante, netop fordi de kan udvikle sig til invasive melanomer. LM har en langsom horisontal vækst langs den dermale-epidermale grænse. Over tid opnår tumoren invasiv kapacitet med en dermal komponent og klassificeres herefter som LMM. Det vides ikke, hvor stor en andel af LM-tumorerne, der udvikler sig til LMM, men 5-29% synes at være et realistisk bud [6, 7].

Lokalisering og størrelse af tumoren giver diagnostiske og behandlingsmæssige udfordringer ved både LMM og LM, hvor balancen mellem fuld eradikation af tumoren og hensyn til funktionalitet og kosmetik er vanskelig. Med den stigende incidens af disse tumorer hos især den ældre del af befolkningen kan alternative behandlinger til kirurgi vise sig at være relevante.

KLINIK OG DIAGNOSTIK

LMM er en langsomtvoksende, pigmenteret, makulær forandring i et kronisk soleksponeret område, oftest i hovedet eller på halsen (Figur 1). Tumoren er asymmetrisk med irregulær randzone samt flere farver (fra lysebrun over mørkebrun til sort), og ikke sjældent ses der områder med regression (hypopigmentering). Som ved andre melanomer forandres tumoren over tid. Klinisk er det meget svært at skelne LMM fra forstadiet LM, men dynamik i læsionen med ændring i størrelse og farve tyder på malignitet. Diagnosen stilles ved histologisk undersøgelse, hvor udfordringen er at finde et egnet biopsisted. I forbindelse med histologisk undersøgelse af pigmenterede læsioner er det god klinisk praksis at foretage excisionsbiopsi af hele elementet. Derimod er det ved LMM/LM acceptabelt med en såkaldt scouting biopsy, typisk som en 2-3 mm stansebiopsi. I praksis tages der flere stansebiopsier fra de mest suspekte områder i elementet. Dette af hensyn til patienten for at undgå store og måske unødvendigt skæmmende følger af biopsierne i ansigtet.

Ovennævnte forandringer er ofte diskrete, især tidligt i forløbet. Samtidig er der et væsentligt overlap både klinisk og anatomisk med benigne læsioner som solar lentigo og seboroiske keratoser. Dermatoskopi er en meget anvendt og, i trænede hænder, effektiv noninvasiv metode til diagnosticering af pigmenterede læsioner [5, 8]. I ansigtet ser man dog ikke de samme karakteristiske dermatoskopiske forandringer i melanocytære elementer som på resten af kroppen. Dette skyldes ansigtshudens særlige struktur, hvor overgangen mellem epidermis og dermis er fladere og huden tyndere med udbredte hårfollikler. Således ses det klassiske pigmentnetværk kun sjældent i læsioner i ansigtet. I stedet ses diffuse, brune områder med hypopigmenterede huller, kaldet pseudonetværk. Der gælder derfor andre kriterier ved dermatoskopi af pigmenterede elementer i ansigtet (Figur 2).

I større europæiske centre benyttes reflectance confocal microscopy (RCM) til bedside-undersøgelse af huden; især til diagnostisk samt lokalisering og afgrænsning af melanocytære tumorer i ansigtet forud for kirurgisk behandling eller stråleterapi. Teknologien består i noninvasiv direkte mikroskopi af huden [9]. Den er tidskrævende og operatørafhængig. I Danmark er RCM i forbindelse med melanocytære tumorer primært forskningsrelateret, og apparaturet findes kun på Bispebjerg Hospital.

BEHANDLINGSMULIGHEDER

Kirurgisk behandling

Standardbehandling af LMM og LM i Danmark er kirurgi. Der findes grundlæggende to teknikker, enten konventionel excision eller mikroskopisk kontrolleret vævsbesparende kirurgi [10]. Ved konventionel kirurgi menes der excision af hele elementet i en given afstand, som er bestemt af de gældende guidelines. For LMM er denne afstand 10-20 mm fra tumorranden afhængigt af tumortykkelse (og lokalisering), og for LM er den 5-10 mm [11]. Ved brug af konventionel kirurgi kan der forekomme omfattende huddefekter efter excision, hvor lukning med lapkirurgi eller hudtransplantat kan være nødvendig, ligesom risikoen for komplikationer, både funktionelle og kosmetiske, er til stede. Mikroskopisk kontrolleret vævsbesparende kirurgi anvendes i flere europæiske lande og i USA [10, 12]. Der er flere teknikker, men princippet er overordnet det samme. Tumoren excideres med 100% histologisk margenkontrol, i både siderande og dybden. Dette sikrer fuld tumoreradikation, samtidig med at unødig excision af sundt væv undgås (dette er årsagen til termen vævsbesparende teknik). Sådanne teknikker er især af betydning ved behandling af læsioner i ansigtet [13], hvor der er oplagte funktionelle og kosmetiske behov. Mohs kirurgi er en velbeskrevet og effektiv metode til fjernelse af både LMM og LM. En anden form for vævsbesparende kirurgi under mikroskopisk kontrol er »spaghettiteknikken«, hvor man undersøger hele den perifere margen før den endelige excision af tumoren [14]. I Danmark anvendes Mohs kirurgi kun til behandling af basalcellekarcinomer i ansigtet, ikke til melanocytære læsioner [14]. Studier viser en recidivrate ved femårsfollowup på 0-6%. Ved konventionel excision er recidivraten ligeledes lav, 0-21% [5, 8, 15].

Radioterapi

Som nævnt ovenfor er både LMM og LM ofte lokaliseret i hoved-hals-regionen. I enkelte tilfælde kan funktionelle og æstetiske hensyn gøre, at kirurgi skønnes at være uegnet som behandling. Lokaliseringen af tumoren er derfor afgørende for valget af alternativ behandling, ligesom tumorstørrelsen er det. Patienter kan desuden skønnes at være uegnede til kirurgi pga. komorbiditet, eller de kan have en uvilje mod kirurgi. En velegnet behandling i sådanne tilfælde er radioterapi. Radioterapi har været benyttet i mange år til behandling af LM/LMM, og resultaterne er acceptable. I et svensk studie med næsten 600 patienter med LM/LMM fandt man komplet clearance af tumoren hos 88% af de patienter, der blev behandlet med radioterapi (Figur 3). Sikkerhedsmargenen til synlig tumorkant var 10 mm, og followupperioden var op til fem år. 3% havde resttumor efter behandling (inkomplet clearance), mens der hos 10% udvikledes recidiv, hos størstedelen inden for to år [16]. Andre studier har vist lignende resultater med recidiv af tumoren hos 10-30% af de behandlede patienter [17, 18]. Behandlingsregimerne er varierende fra 42 Gy til 120 Gy over 7-12 fraktioner. Det er vigtigt, at patienterne er informeret om og forstår, at stråleterapi af LMM er den kirurgiske behandling underlegen, og risikoen for metastasering dermed er øget.

Radioterapi tåles af de fleste patienter, og de kosmetiske resultater efter endt behandling er gode. For nogle patienter kan det være en ekstra belastning, at behandlingen foregår over mange dage. Komplikationer eller bivirkninger er ellers beskedne og oftest forbigående. Hudforandringer som erytem og ulceration er almindeligt forekommende, hvorimod nekroser ses sjældnere. Med tiden udvikles en strålecikatrice, oftest som et hypo- eller hyperpigmenteret område samt teleangiektasier i strålefeltet. Hos enkelte udvikles der kronisk stråledermatitis.

Topikal behandling

Imiquimod 5%-creme er et topikalt immunmodulerende middel med antiviral effekt og antitumoreffekt. Imiquimod er velkendt i behandlingen af superficiel basalcellekræft og aktiniske keratoser. Igennem de seneste 15 år har man også forsøgsvis anvendt imiquimodbehandling af LM, men med varierende effekt. Via aktivering af det uspecifikke innate immunssystem udøver imiquimod effekt på atypiske melanocytter. Ved daglig påsmøring af imiquimod 5%-creme i 12 uger og followup i tre år er der opnået komplet tumorsvind hos 92% af patienterne med LM [19, 20]. Behandlingen tåles af langt de fleste (Figur 4). Kendte bivirkninger er lokaliseret rødme, hævelse og ubehag omkring påføringsstedet. Nogle får erosioner og enkelte udbredte inflammatoriske forandringer i en sådan grad, at behandlingen ikke kan gennemføres. Efter endt behandling vil huden hele op med optimalt kosmetisk resultat. En bekymring ved brug af topikal imiquimod er, om der under behandling efterlades små tumorøer, som ikke kan erkendes klinisk, dybere i dermis. Disse subkliniske tumorer kan med tiden udvikles til LMM og derved forværre patientens prognose [5, 8]. Indikationen for behandling af LM med imiquimod 5% er som ved radioterapi: vanskelig anatomisk lokalisation, stor læsion eller patientens uvilje mod kirurgisk behandling. Muligheden for brug af imiquimod som adjuverende behandling efter kirurgi eller radioterapi har været foreslået. Imiquimod kan ikke anbefales som eneste behandling af LMM.

Andre behandlinger

Kryoterapi er ikke en standardbehandling af hverken LM eller LMM. I de tilfælde, hvor metoden alligevel er forsøgt, har det været hos patienter, hvor anden behandling typisk ikke var mulig. Et enkelt studie har vist en femårsrecidivrate på 34% hos patienter med LM [22]. Et problem ved kryoterapi er den manglende kontrol af effekten i dybden af læsionen. Samtidig sker opheling efter kryoterapi ofte med betydelig sårdannelse efterfulgt af uskøn ardannelse med hypo- og hyperpigmentering, hvilket efterfølgende vanskeliggør klinisk kontrol af effekten af behandlingen.

KONKLUSION

Diagnostik, behandling og kontrol af LM/LMM varetages på tværs af flere specialer og er typisk et samarbejde mellem dermatologer, plastikkirurger og onkologer. Komplicerede tilfælde kan med fordel tages op på MDT-konferencer, som inddrager læger fra netop disse specialer. De alment praktiserende læger bidrager også i et stort omfang til diagnostikken. Kendskab til LM/LMM i disse specialer er derfor særligt vigtig. Selvom LM/LMM har et karakteristisk klinisk og dermatoskopisk udseende, er diagnostikken vanskelig, især pga. anatomisk og klinisk lighed med benigne tilstande. Ved tvivl eller mistanke om malignitet bør der foretages diagnostisk biopsi. Ved større læsioner kan det være nødvendigt med en eller flere delbiopsier. I disse tilfælde bør patienten henvises til en praktiserende dermatolog eller en dermatologisk afdeling mhp. udredning. Hvis diagnosen LMM bekræftes, bør patienten tilbydes kirurgisk excision, idet det er den eneste metode, der sikrer fuld helbredelse. Hvis kirurgi ikke skønnes mulig pga. tumorens lokalisering eller komorbiditet, eller fordi patienten ikke ønsker kirurgi, tilbydes der radioterapi, som er et glimrende alternativ. Høj alder bør i princippet ikke være afgørende for fravalg af kirurgi. Flere studier har vist, at hudkirurgiske indgreb hos 80-årige patienter ikke er forbundet med øget morbiditet eller mortalitet [21, 22]. Ved histologiverificeret LM gælder som ved LMM, at kirurgi er den sikreste form for behandling, men tærsklen for valg af noninvasiv behandling er lavere.

Korrespondance: Ema Rastoder. E-mail: ema_rastoder@hotmail.com

Antaget: 26. august 2019

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 28. oktober 2019

Interessekonflikter: ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk