Diagnostik og behandling af neuromyelitis optica

Neuromyelitis optica (NMO) er karakteriseret ved demyelinisering af synsnerven og rygmarven. Sygdommen debuterer ofte i 40-årsalderen og rammer ni gange så mange kvinder som mænd. NMO var indtil for få år siden betragtet som en undertype af multipel sklerose (MS). Fundet af patogene antistoffer mod vandkanalen aquaporin-4 (AQP4) har imidlertid tydeligt defineret sygdommen som forskellig fra MS og tilsvarende ændret behandlingen [1-3]. Herhjemme er NMO en sjælden sygdom, og mulighederne for misdiagnosticering er derfor betydelige [4].

Diagnosen af NMO kræver tilstedeværelse af opticus neuritis og myelitis samt mindst to af tre understøttende kriterier [5] (Tabel 1). Da patienter med NMO i modsætning til patienter med MS behøver immunsuppression, er det af afgørende betydning at differentiere mellem de to sygdomme. Dertil kommer, at behandling med interferon-beta, natalizumab eller endog fingolimod, som er effektiv ved MS, har vist sig at være ineffektiv ved NMO og i værste fald kan øge sygdommens aktivitet [6-12].

På grund af de klare diagnostiske kriterier [5] er diagnosticering af NMO som regel ligetil. De 20-30% af patienterne, der er AQP4-negative, kræver mere opmærksomhed, men tilstedeværelsen af AQP4-antistoffer er ikke påkrævet for diagnosen, hvis alle andre kriterier er opfyldt. Selvom MR-skanning af hjernen kan give abnorme fund hos mere end halvdelen af de AQP4-negative patienter, udviser de to sygdomme karakteristiske forskelle på MR-skanningsbilleder [13, 14]. Tilstedeværelsen af oligoklonale bånd i cerebrospinalvæsken (CSV), der er karakteristisk for MS, er sjældne ved NMO.

Den virkelige udfordring er diagnostikken og behandlingen af NMO-spektrumsygdommene (NMO-SS): recidiverende inflammatorisk eller bilateral opticus neuritis (RION/BON) kan være til stede i årevis eller endda årtier uden myelitis, og monofasisk/recidiverende langstrakt ekstensiv transversel myelitis (LETM) kan ses uden opticus neuritis [15, 16]. Risikoen for alvorlige attakker er ikke desto mindre høj ved NMO-SS, særligt i AQP4-positive tilfælde [16, 17]. NMO-SS kompliceres yderligere af den
høje procentdel af AQP4-negative tilfælde: AQP4-antistoffer kan kun påvises i 5-27% af RION/BON-tilfældene og i 14-55% af LETM-tilfældene [2-4]. I en nyligt publiceret populationsbaseret undersøgelse af NMO/NMO-SS i Danmark, udgjorde patienter med NMO-SS kun få procent af de samlede AQP4-positive tilfælde [4], mens man i en ungarsk populationsbaseret database med over 110 patienter, der var AQP4-seropositive, har opgjort andelen af NMO-SS-tilfælde til 48% [18]. Disse modstridende data understreger vanskelighederne ved diagnostikken.

For at imødekomme disse udfordringer offentliggjorde European Federation of Neurological Societies (EFNS) i 2010 diagnostiske og terapeutiske retningslinjer [3], der hovedsagelig var baseret på niveau IV-evidens: NMO-SS blev defineret som »sikker«, hvis der er anti-AQP4-antistoffer til stede; NMO-SS er »sandsynlig«, hvis anti-AQP4-antistoffer er fraværende, og der ikke ses MS-specifikke læsioner på MR-skanninger og er oligoklonale bånd i CSV.

I retningslinjerne anbefales det, at beslutningen om langsigtet immunsuppressiv behandling af NMO-SS baseres på det kliniske forløb (attakantal, -sværhedsgrad og remission) selv i AQP4-positive tilfælde, hvor risikoen for nye attakker generelt er høj [19, 20].

I denne artikel gennemgår vi, ved hjælp af eksempler fra den kliniske hverdag, EFNS-retningsl injerne med særligt fokus på NMO-SS og foreslår en praktisk tilgang til behandlingen af disse tilstande.

BEHANDLING AF ATTAK VED NEUROMYELITIS OPTICA OG NEUROMYELITIS OPTICA-SPEKTRUMSYGDOM

Ifølge EFNS’ retningslinjer er førstelinjeattakbehandling ved »sikker« NMO og NMO-SS intravenøst givet methylprednisolon (Tabel 1). Hvis tilstanden ikke bedres, forværres eller symptomerne er alvorlige, anbefales plasmaferese: 1-1,5 plasmavolumen hver anden dag i op til syv cyklusser (Tabel 1) [3].

I betragtning af, at attakker kan progrediere, remission kan være mangelfuld, og mangelfuld remission giver svære handikap, bør plasmaferese som førstevalg selv uden forudgående steroidbehandling stærkt anbefales til alle, der har attakker af sikker NMO, uanset AQP4-status. Vi foreslår desuden at bruge plasmaferese ved alvorlige attakker af AQP4-positive NMO-SS. Hos den AQP4-positive patient i Figur 1 progredierede symptomerne på trods af steroidbehandling, og plasmaferese kunne med fordel have været afprøvet. Da plasmaferese er effektiv også til AQP4-negativ NMO [21] bør det overvejes på individuelt grundlag også ved AQP4-negativ NMO-SS, som f.eks. hos patienten i Figur 2.

PROFYLAKTISK IMMUNSUPPRIMERENDE BEHANDLING AF NEUROMYELITIS OPTICA OG NEUROMYELITIS
OPTICA- SPEKTRUMSYGDOM

Profylaktisk, sygdomsmodificerende,
immunsupprimerende behandling af neuromyelitis optica

I tilfælde af »sikker« NMO uanset AQP4-status fastlægger EFNS’ retningslinjer førstelinjebehandlingen som azathioprin eller rituximab. Hvis sygdommen er associeret med systemisk lupus erythematosus eller Sjögrens syndrom, anbefales cyclophosphamid (Tabel 1) [3], og man bør overveje undersøgelse for flg. og andre autoantistoffer: antinukleære antistoffer, anti-dsDNA, extractable nuclear antigens, anticardiolipin- og antifosfolipidantistoffer samt lupus antikoagulans. Ligeledes er forekomsten af andre organspecifikke autoimmune sygdomme velbeskrevet hos patienter med NMO [18, 22] og bør inkluderes i de diagnostiske overvejelser.

Begge de beskrevne patienter i Figur 1 og Figur 2 blev sat i azathioprinbehandling som anbefalet i EFNS’ retningslinjer med langsom optrapning som beskrevet i Tabel 1 [3]. Da azathioprin først er effektiv efter 6-12 måneders behandling, blev dette som anbefalet foretaget under dække af højdosis oral methylprednisolon i den mellemliggende periode (Tabel 1). Virkningen af mycophenolatmofetil indtræder også først efter flere måneder, hvorfor overlappende steroid også her er obligatorisk. Hos patienten i Figur 1 opstod der bilaterale visuelt evokeret potentiale-abnormaliteter fire måneder efter mycophenolatmofetilbehandlingen blev indledt.

Hvis behandlingen stoppes på grund af leverpåvirkning, kan forsigtig genoptagelse forsøges efter normalisering af levertallene. Seponering af azathioprin under en graviditet bør nøje vejes op imod risikoen for attakker [23]. Hvis en immunsupprimeret patient oplever attakker, bør man overveje øget methylprednisolonbehandling i et par uger, da attakker ofte forekommer i klynger (jf. patienten i Figur 1, hvor bilaterale visuelt evokeret potentiale-abnormaliteter udvikledes fire måneder efter LETM). Her bør andenlinje profylaktisk immunsuppression komme i betragtning (rituximab, cyclophosphamid, mitoxantron eller mycophenolatmofetil) [3].

Profylaktisk, sygdomsmodificerende,
immunsupprimerende behandling af
neuromyelitis optica-spektrumsygdomme

I modsætning til sikker NMO, er behandlingen af NMO-SS mindre klar. I EFNS’ retningslinjer understreges vigtigheden af at foretage anti-AQP4-test.

Sygdomsmodificerende behandling af aquaporin-4-positiv neuromyelitis optica-spektrumsygdomme

Ifølge EFNS’ retningslinjer er kronisk immunterapi påkrævet i forløb med alvorlige attakker, mens beslutningen i de mindre alvorlige tilfælde er individuel.

I betragtning af, at 50-100% af AQP4-postive LETM konverterer til NMO inden for et år, som det var tilfældet for patienten i Figur 1, og omkring 65% oplever andet attak i det første år efter diagnosen [20], bør behandlingen nøje overvejes. 50% af de AQP4-positive RION/BON-tilfælde konverterer inden for fem år [19], men konvertering kan også opstå efter længere perioder med remission, som man så hos den AQP4-negative patient i Figur 2. Vi foreslår derfor, at alle patienter med AQP4-positive NMO-SS behandles med immunsuppression for at forhindre alvorlige handikap. Hos patienten i Figur 1 blev immunsuppression korrekt påbegyndt efter diagnosen NMO-SS.

Sygdomsmodificerende behandling of aquaporin-4-negativ neuromyelitis optica-spektrumsygdomme

Behandlingsstrategien, der er beskrevet i EFNS’ retningslinjer, fremstår problematisk i forhold til NMO-SS, da de AQP4-negative NMO-SS-tilfælde, der udgør størstedelen, komplicerer dette spørgsmål yderligere [2-4]. Ifølge EFNS’ retningslinjer bør AQP4-negative NMO-SS kun behandles med immunsuppression ved svære attakker [3]. Vi mener snarere, at man i tilfælde med LETM eller med bilateral synsnervebetændelse, som opfylder kriterierne for »sandsynlig« NMO-SS, bør overveje behandling, uanset sværhedsgraden. Alvorlige bivirkninger af azathioprinbehandling af NMO er sjældne inden for de første fem års
behandling [24-26], mens konsekvenserne af et potentielt alvorligt NMO-attak kan være meget store. Konvertering til sikker NMO skete også hos patienten i Figur 2, der havde med typisk BON på trods af AQP4-negativ status.

Diagnostik- og behandlingssynopsis

Vi foreslår en diagnostisk algoritme for NMO-SS baseret på EFNS’ retningslinjer til hjælp forud for beslutningen om behandling (Figur 3) (Tabel 1).

Ved RION/BON eller myelitis, der strækker sig over tre vertebrale segmenter (LETM), bør den første afgørelse være, om kriterierne for »sikker« NMO-SS er opfyldt, derfor er en sikker og valid test for anti-AQP4-antistoffer en nødvendighed [27].

I alle tilfælde af AQP4-positiv NMO-SS (»sikker«), foreslår vi immunsuppression med azathioprin (hvis systemisk lupus erythematosus eller Sjögrens syndrom er usandsynlige), hvor de mere konservative EFNS-retningslinjer kun angiver behandling i alvorlige tilfælde, hvilket kan være svært at forholde sig til forud for en beslutning om profylaktisk behandling (jf. patienten i Figur 1).

Hvis der ikke findes anti-AQP4-antistoffer, bør muligheden for »sandsynlig« NMO-SS undersøges med MR-skanning af hjernen, lumbalpunktur, visuelle og somatosensorisk evokerede potentialer. Hvis man ved MR-skanning af hjernen kan udelukke MS, og CSV er negativ for oligoklonale bånd, bør »sandsynlig« NMO-SS overvejes, hvis dette understøttes af somatosensorisk evokerede potentialer forenelige med myelitis i tilfælde af RION/BON eller patologisk visuelle evokerede potentialer i tilfælde af LETM, da dette giver mistanke om tidligere opticus neuritis. Ved NMO, i modsætning til ved MS, forsvinder tegn på LETM ofte på MR-skanninger allerede efter et år [28], men i sådanne tilfælde kan atrofi af rygmarven indikere tidligere LETM (patienten i Figur 1 (C)). Også CSV-pleocytose og forhøjet proteinniveau i den akutte fase tyder på NMO-SS, som det sås hos både patienten i Figur 1 og patienten i Figur 2.

I sådanne »sandsynlige« NMO-SS-tilfælde foreslår vi, at kronisk immunsuppression overvejes i tilfælde af LETM og BON og i særdeleshed overvejes i tilfælde, hvor RION er afhængig af den kliniske status (f.eks. ved varigt synstab på ene øje, hvor immunsuppression kan forhindre en alvorlig synstruende opticus neuritis på det modsatte øje). I modsætning hertil anbefaler man i de konservative EFNS-retningslinjer kun overvejelse af behandling selv i alvorlige tilfælde, og ingen behandling ved mild »sandsynlig« NMO-SS (Figur 3) (Tabel 1).

KONKLUSION

EFNS’ retningslinjer, der blev offentliggjort i 2010, er det første forsøg på at etablere diagnostiske og behandlingsmæssige retningslinjer for NMO-SS. Retningslinjerne er baseret på konsensus og repræsenterer en konservativ holdning. Til trods for manglen på solide data fra followupstudier tyder data på, at tilstedeværelsen af anti-AQP4-antistoffer hos disse patienter indebærer en høj risiko for svære attakker [16, 17, 19, 20]. Vi og andre [29, 30] foreslår derfor, at disse tilfælde af »sikker« NMO-SS bør behandles på samme måde som NMO. Set i lyset af EFNS’ retningslinjer, nyere rapporter og de ovennævnte kliniske eksempler foreslår vi her en praktisk tilgang, der kan tjene som oplæg til diskussion med henblik på at etablere en ny og mere opdateret konsensus.

Korrespondance: Helle Hvilsted Nielsen, Neurologisk Afdeling, Odense Universitetshospital, Sdr. Boulevard 29, 5000 Odense C. E-mail: hhnielsen@health.sdu.dk

Antaget: 1. maj 2013

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 22. juli 2013

Interessekonflikter: