Diagnostik og behandling af sjældne årsager til iskæmisk apopleksi

Apopleksi er den femtemest almindelige dødsårsag i USA, og 80-85% af alle apopleksitilfælde er iskæmiske [1]. De førende årsager til iskæmisk apopleksi er kardioembolier, storkarssygdom og småkarssygdom. 20-25% af alle iskæmiske apopleksier forbliver uafklaret; blandt disse formodes ikkeerkendt paroksysmal atrieflimren at være en hyppig årsag (Figur 1) [2]. Sjældne årsager til iskæmisk apopleksi omfatter et væld af diagnoser, herunder kardioemboliske, inflammatoriske og genetiske tilstande. Differentialdiagnosen er kompleks, men af særlig betydning, fordi disse lidelser forholdsmæssigt ofte rammer unge individer (f.eks. monogenetiske tilstande som en COL4A1-mutation), de kræver
typisk sofistikerede diagnostiske metoder (såsom fluorescensangiografi ved Susacs syndrom), og en stadig større del af dem er mulige at behandle (f.eks. enzymsubstitutionsterapi ved Fabrys sygdom). Sjældne årsager til iskæmisk apopleksi kan, ligesom de mere
almindelige, inddeles i kardioembolier, stor- og småkarssygdom samt øvrige (Tabel 1 og Tabel 2). I denne artikel præsenteres de seneste fremskridt og praktiske overvejelser inden for differentialdiagnostik, udredning og behandling af sjældne årsager til iskæmisk apopleksi. Der redegøres ikke for blodfortyndende behandling eller anden almindelig sekundær profylakse.

KARDIOEMBOLIER

Sjældne former for kardioembolisk apopleksi omfatter både infektiøse og ikkeinfektiøse embolikilder. Afhængigt af det udløsendes agens virulens kan infektiøs endokarditis være forbundet med vegetative symptomer som feber, utilpashed og vægttab. Petekkier, herunder små subungvale blødninger, er meget karakteristiske, men kan let overses (Figur 2). Det radiologiske kendetegn er multiterritoriale cerebrale infarkter pga. septiske embolier. Diagnosen stilles ved hjælp af ekkokardiografi og bloddyrkninger [5]. En klinisk relevant komplikation er mykotiske aneurismer, som

kan opstå i de efterfølgende uger og måneder pga.

inflammatorisk betinget degeneration af arterievæggen sekundært til kontakt med septisk materiale. I modsætning til klassiske sporadiske aneurismer, der typisk opstår omkring circulus Willisi, er mykotiske aneurismer placeret i de distale arteriegrene (Figur 2). Pga. den høje blødningsrisiko bør endovaskulær behandling overvejes [6].

Et myksom er en gelatinøs og fragil tumor af primitivt bindevæv, og den er typisk lokaliseret solitært i venstre atrium. Det er den mest almindelige primære hjertetumor hos voksne. Den er, ligesom endokarditis, forbundet med systemiske symptomer som subfebrilia, dyspnø og palpitationer samt multiterritoriale cerebrale infarkter og mulighed for mykotiske aneurismer [7]. Ekkokardiografi kan også afsløre endnu sjældnere godartede primære hjertetumorer såsom papillært fibroelastom, fibrom, rabdomyom, teratom og lipom. Maligne primærtumorer inkluderer sarkom, lymfom og mesoteliom.

Sammenlignet med endokarditis og myksom er atrieseptumdefekter, såsom en persisterende foramen ovale (PFO) og pulmonale atrioventrikulære fistler, associeret med en noget mindre risiko for embolisering. Apopleksi kan forekomme pga. paradoksal cerebral emboli, dvs. en embolus, som passerer igennem en højre til venstre-shunt [8, 9]. Denne artikels forfatter husker en familiefar, som var i fyrrerne og på vej hjem fra bilferie i Italien. I Tyskland bemærkede han, at han havde smerter i sit højre underben, og ved ankomsten til Danmark pådrog han sig en letal kombination af lungeemboli og arteria cerebri media-apopleksi. Hermed var en paradoks embolisering igennem en (ekkokardiografisk verificeret) PFO som årsag til patientens apopleksi dokumenteret. Generelt er det dog notorisk svært at bevise, at en PFO (som findes hos ca. 20% af befolkningen) rent faktisk er den relevante ætiologi til patientens apopleksi. I tillæg til at lede efter en dyb venøs trombose som embolikilde kan man injicere agiteret saltvand intravenøst for at dokumentere passagen af luftbobler igennem en højre til venstre-shunt ved ekkokardiografi. Det bør noteres, at en pulmonal højre til venstre-shunt ikke nødvendigvis kan verificeres med denne teknik, hvorfor der kan suppleres med transkranial Doppler-flowundersøgelse, som kan afsløre mikroemboliske signaler i arteria cerebri media [9].

STORKARSSYGDOM

Storkarssygdom kan påvirke ekstra- og intrakraniale kar og diagnosticeres med stigende hyppighed pga. den udbredte brug af CT- og MR-angiografi. Moyamoyasygdom er en idiopatisk sygdom, der fører til progressiv stenose af den intrakraniale del af arteria carotis interna (ICA), som regel bilateralt, og dens proksimale grene (Suzuki grad 1) (Figur 2) [10, 11]. Som følge heraf opstår der et kollateralt netværk af kompensatoriske kapillærer omkring okklusionen (rete mirabile) (Suzuki grad 2-5). Efter injektion af kontraststof som led i en digital subtraktionsangiografi bliver dette netværk synligt og kommer og forsvinder som en røgsky, deraf den japanske term moyamoya. Når den ene eller begge karotider er fuldt okkluderet, forsvinder det kollaterale moyamoyanetværk igen (Suzuki grad 6). Omend tilstanden er mest almindelig i Asien, findes moyamoya i mange etniske populationer, herunder også kaukasiere. Moyamoyasygdom påvirker overvejende børn omkring fem år og voksne i midten af fyrrerne. Symptomer og tegn på moyamoya kan henføres til ændringer i den cerebrale blodgennemstrømning som følge af ICA-stenoserne, som disponerer til iskæmiske og hæmoragiske komplikationer hos patienterne. Iskæmiske tilstande omfatter ud over apopleksi transitoriske iskæmiske attakker, hovedpine og paroksysmale anfald med sensomotoriske symptomer (som tit forveksles med epileptiske anfald, og som hos børn sommetider kan fremkaldes ved hyperventilation). Der skal skelnes mellem idiopatisk moyamoyasygdom og sekundært moyamoyasyndrom, som er associeret til forskellige tilstande, heriblandt Downs syndrom, seglcelleanæmi, neurofibromatose type 1, intrakranial atero-
sklerose og helhjernebestråling. Direkte og indirekte revaskularisering, herunder ekstrakranial-intrakranial-bypass, kan standse en progression [10].

Marfans syndrom, Ehlers-Danlos’ syndrom type 4 og fibromuskulær dysplasi (FMD) prædisponerer til dissektion af halskarrene [12-14]. Diagnosen er typisk ikke vanskelig at stille, hvis man er opmærksom på visse karakteristiske kendetegn, f.eks. den lange og slanke kropsbygning hos personer med Marfans syndrom eller det typiske angiografiske billede ved FMD med karotider, som ligner perler på en snor pga. talrige stenoser med mellemliggende aneurismatisk dilatation. De terapeutiske muligheder er begrænsede, men screening for anden organpåvirkning er obligatorisk (f.eks. arteria renalis-angiografi ved FMD).

Blandt inflammatoriske årsager kan postherpetiske infarkter ipsilateralt til en nylig zoster ophthalmicus, arteritis temporalis og Takayasus arteritis nævnes. Mens de første to tilstande typisk rammer ældre, ses den sidste hovedsageligt hos yngre kvinder. Ved Takayasus arteritis fører betændelse af aorta og dens hovedgrene til stenoser, hvilket resulterer i iskæmiske symptomer, som ud over apopleksi omfatter arm- eller brystsmerter. Ligesom arteritis temporalis behandles Takayasus arteritis primært med høje doser steroider (Tabel 1) [15].

SMÅKARSSYGDOM

Nye genetiske teknologier (next generation sequencing) gør det i stigende grad muligt at diagnosticere monogene årsager til småkarssygdom (Tabel 1) [16, 17]. Den mest kendte og hyppigste af disse lidelser er cerebral autosomal dominant arteriopati med subkortikale infarkter og leukoencefalopati (CADASIL), som skyldes mutationer af NOTCH 3 på kromosom 19 (Figur 2).
Patienter får typisk migræne med langvarig aura i tyverne, efterfulgt af apopleksilignende episoder i fyrrerne og halvtredserne, en subkortikal demens ti år senere og til sidst præmatur død. Såkaldt CADASIL-koma, en subakut encefalopati med op til flere dages varende konfusion og bevidsthedspåvirkning, er en ofte overset præsentation. CADASIL har en penetrans på sandsynligvis 100%, og således foreligger der som regel en positiv familiehistorie, men sygdommen kan også opstå de novo. Det neuroradiologiske billede er ligesom anamnesen meget karakteristisk. Ved MR-skanning af cerebrum ses subkortikale infarkter og en diffus leukoencefalopati, som involverer den anteriore pol af temporallappen og capsula externa bilateralt. Diagnosen stilles ved genetisk testning eller hudbiopsi. Ved sidstnævnte kan man afsløre granulære osmofile aflejringer i karvæggens glatmuskelceller, hvilket påvises ved elektronmikroskopi. Hudbiopsien har dog formentlig en suboptimal sensitivitet. En NOTCH 3-negativ CADASIL-fænotype er velbeskrevet omend sjælden [18].

Cerebral autosomal recessiv arteriopati med subkortikale infarkter og leukoencefalopati (CARASIL) er en autosomal recessiv variant, som opstår ved mutationer i HTRA1. Radiologisk ligner tilstanden CADASIL. Imidlertid er CARASIL forbundet med en mere aggressiv progression med demens i 30-40-årsalderen. Lumbago og alopeci kan ses i tillæg. Sygdommen forekommer primært hos asiater, oftest hvor der er høj grad af konsangvinitet, men er ligeledes beskrevet hos ikkeasiater og uden konsangvinitet [19, 20].

Gentagne tilfælde af iskæmisk og hæmoragisk apopleksi hos en ung patient, hvor en MR-skanning af cerebrum viser leukodystrofiske forandringer og porencefali, tyder på en COL4A1- eller COL4A2-mutation (Figur 2) [21].

Mænd med Fabrys sygdom, en X-bunden lysosomal aflejringssygdom associeret med en mangel på alfa-
galaktosidase A og akkumulering af sfingolipider i blandt andet endotelceller, har typisk episoder med brændende smerter i hænder og fødder pga. small
fibre-neuropati. Kutane angiokeratomer, progressivt nyre- og hjertesvigt samt tidlige øjensymptomer pga. korneale aflejringer kan opstå i tillæg til iskæmisk apopleksi [22]. Cerebrale infarkter kan skyldes småkarssygdom, embolier sekundært til involvering af hjertet samt storkarssygdom. Sidstnævnte er overproportionalt ofte associeret med infarkter i det bagre kredsløb samt elongerede og ektatiske vertebrobasilare arterier. Hos mænd kan diagnosen stilles ved at påvise alfa-galaktosidase A-mangel i plasma og leukocytter, mens genetisk testning er obligatorisk hos heterozygote kvinder (som normalt har en mindre alvorlig fænotype pga. resterende enzymaktivitet).

Genetisk rådgivning er essentiel for alle patienter med monogenetisk apopleksi og deres pårørende. Behandlingen er symptomatisk med undtagelse af Fabrys sygdom, som kan behandles med enzymsubstitutionsterapi [22].

Blandt de ikkearvelige mikroangiopatier fortjener Susacs syndrom særlig opmærksomhed (Figur 2) (Tabel 1). Den komplette triade af synsfeltsdefekter, sensorisk hørenedsættelse og encefalopati kan være flere måneder om at udvikle sig. Kvinder er cirka tre gange hyppigere ramt end mænd. Diagnosen bygger primært på den oftalmologiske dokumentation af retinale grenarterieokklusioner ved hjælp af retinal fluorescensangiografi [23].

ANDRE TILSTANDE

Der findes andre sjældne apopleksisyndromer, der ikke tvangfrit kan grupperes i de ovennævnte kategorier (Tabel 2). En detaljeret redegørelse ligger uden for rammerne af denne artikel, men det bør påpeges, at screening for en underliggende malignitet (f.eks. et intravaskulært B-cellelymfom eller en pancreascancer) bør overvejes hos alle midaldrende patienter med en negativ rutineudredning (Figur 2) [24, 25]. Derudover er en anamnese med migræne med langvarig aura og mitokondriale stigmata såsom en kort statur, sensorisk hørenedsættelse, tidlig grå stær, diabetes og proksimal muskelsvaghed suspekt for mitokondriemyopati, encefalomyopati, laktatacidose, og stroke-lignende episoder (MELAS) (Figur 2) [26].

KONKLUSION

Differentialdiagnosen af sjældne årsager til iskæmisk apopleksi er kompleks og kræver en struktureret tilgang med fokus på væsentlige kliniske fund og laboratorieundersøgelser i henhold til prætestsandsynligheden. En korrekt diagnose er afgørende, fordi behandlingen ofte afviger væsentligt fra den for de mere almindelige former for apopleksi.

Korrespondance: Daniel Kondziella.
E-mail: daniel_kondziella@yahoo.com

Antaget: 12. april 2016

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 27. juni 2016

Interessekonflikter: ingen. Forfatterens ICMJE-formular er tilgængelig sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk