Diagnostik og behandling af Staphylococcus aureus-bakteriæmi

Staphylococcus aureus er den hyppigste årsag til bakteriæmi med grampositive bakterier [1]. S. aureus-bakteriæmi (SAB) forekommer med en incidens på ca. 35 pr. 100.000 personer svarende til omkring 2.100 tilfælde årligt i Danmark [1]. SAB er en alvorlig tilstand, som er forbundet med betydelig morbiditet og en 30-dagesdødelighed, der er rapporteret til 20-25% og ikke er reduceret gennem de seneste årtier [1].

SAB er ofte associeret med komplikationer, herunder sekundære dybe infektioner, metastatisk spredning og recidiv. Klinisk inddeles SAB i to kategorier: ukompliceret SAB og kompliceret SAB. Sidstnævnte udgør op mod 40% af alle tilfælde [2]. Kompliceret SAB inkluderer bl.a. infektioner i proteser/devices, septisk artritis, osteomyelitis, spondylodiskitis, endokarditis, meningitis og pneumoni. Ukompliceret SAB er defineret ud fra en række kriterier (Tabel 1) og er associeret med lavere dødelighed samt lavere risiko for recidiv og er oftere hospitalserhvervet end kompliceret SAB [3, 4].

Trods den hyppige forekomst af SAB findes der kun få kliniske randomiserede studier (RCT) om udredningsalgoritmer og behandling, og der eksisterer endnu ikke danske nationale retningslinjer angående diagnostik og behandling af SAB.

En række studier har imidlertid vist, at implementering af evidensbaserede interventioner for SAB har en gavnlig effekt på overlevelsen [5]. Denne artikel har derfor til formål at samle den nuværende viden om diagnostik og behandling af SAB. Da meticillinresistent S. aureus (MRSA) kun udgør et fåtal af SAB-tilfældene i Danmark (≈ 2%), beskrives udelukkende behandling og diagnostik af bakteriæmi med meticillinfølsomme S. aureus (MSSA) i denne artikel.

UDREDNING

I udredningen af patienter med SAB tager man udgangspunkt i de klassiske foci for S. aureus-infektion: hud/bløddele, knogler og led samt hjerteklapper. Desuden bør andet relevant infektionsfokus overvejes, herunder navnlig tilstedeværelsen af fremmedlegemer (f.eks. implantater, proteser eller intravaskulære adgange) og infektion i centralnervesystemet (CNS). Anamnesen struktureres med fokus på potentielle infektiøse indgangsporte, fokale symptomer (særligt smerter og neurologiske symptomer) og eventuelle tidligere S. aureus-infektioner. Den objektive undersøgelse bør inkludere en neurologisk vurdering (CNS og vertebral infektion), grundig hjertestetoskopi (endokarditis) og inspektion af huden (sår og endokarditisstigma). Yderligere relevante undersøgelser omfatter ekkokardiografi, kontrolbloddyrkninger, billeddiagnostik og infektionsmedicinsk tilsyn eller rådgivning.

Ekkokardiografi

S. aureus har høj affinitet for endovaskulære strukturer og er i den vestlige verden den førende årsag til infektiøs endokarditis (IE) [6]. I et dansk prospektivt studie fandt man en overordnet prævalens af IE på 22% ved SAB, hvorfor alle patienter bør udredes med ekkokardiografi [7]. Transøsofageal ekkokardiografi (TEE) har bedre sensitivitet (92-96%) end transtorakal ekkokardiografi (TTE) (50-70%), men selv ved normale resultater af TEE og TTE kan IE ikke definitivt udelukkes [8, 9]. TTE kan være sufficient hos patienter, som har SAB og ikke har: 1) kendte risikofaktorer for IE (klapsygdom, kardielle devices etc.), 2) persisterende bakteriæmi eller 3) samfundserhvervet bakteriæmi [10].

Kontrolbloddyrkning

Persisterende bakteriæmi er en stærk prædiktor for kompliceret SAB og øget mortalitet ved SAB [2]. Særligt velundersøgt er associationen mellem persisterende bakteriæmi og IE. Vedvarende bakteriæmi er inkluderet i kliniske modeller til prædiktion af risikoen for IE hos patienter med SAB [10]. I internationale retningslinjer anbefales det, at alle patienter med SAB bør have gentaget bloddyrkning 2-3 døgn efter start på antibiotisk behandling [3, 11, 12]. Persisterende bakteriæmi tyder på enten uidentificeret infektionsfokus, dyb infektion eller suboptimal antibiotisk behandling. Ved persisterende bakteriæmi bør der foretages TEE, såfremt dette ikke allerede er udført. Bloddyrkning gentages hver 2.-3. døgn, indtil der ikke længere er vækst af S. aureus [10].

Billeddiagnostik

Ved klinisk mistanke om metastatisk spredning af SAB eller dyb infektion (f.eks. absces) udføres der billeddiagnostisk udredning, herunder ultralydskanning, CT og konventionel røntgenundersøgelse. Ved rygsmerter bør der desuden udredes med MR-skanning eller PET-CT af columna, da hæmatogen spredning med S. aureus er den hyppigste årsag til spondylodiskitis og ses hos op mod hver sjette patient med SAB [13, 14]. MR-skanning muliggør bedre visualisering af bløddele omkring columna, herunder epidurale ansamlinger og abscesser, end PET-CT og foretrækkes, på trods af at PET-CT har højere specificitet [15]. Ved persisterende bakteriæmi, manglende klinisk behandlingsrespons eller manglende identifikation af fokus kan PET-CT være indiceret [16].

Infektionsmedicinsk tilsyn

I en nyligt publiceret metaanalyse fandt man, at infektionsmedicinsk tilsyn til patienter med SAB var associeret med en reduceret 30- og 90-dagesdødelighed på hhv. 50% og 30% [17]. Patienter, som blev tilset af en infektionsmedicinsk speciallæge, fik i højere grad korrekt antibiotisk behandling, fik oftere foretaget ekkokardiografi og kontrolbloddyrkninger og havde færre tilfælde af recidiv og genindlæggelse, end patienter, som ikke blev tilset af en infektionsmedicinsk speciallæge [17]. I et studie fra Finland fandt man, at telefonkonsultation var bedside-konsultation underlegen, idet bedside-konsultation var forbundet med lavere dødelighed end telefonkonsultation alene [18]. Patienter med SAB bør ud over den initiale mikrobiologiske telefonkonsultation også tilses af en infektionsmedicinsk læge, når dette er muligt. Den fremtidige tilgang til denne gruppe af patienter bør ideelt set være betinget af en tværfaglig organisation imellem klinisk mikrobiologi, infektionsmedicin og kardiologi.

BEHANDLING

Behandling af SAB inkluderer hurtig sanering af infektionsfokus samt korrekt valg af antibiotika med effekt på S. aureus med sufficient dosering og behandlingsvarighed. Den antibiotiske behandling afhænger desuden af den kliniske præsentation af SAB som angivet i Tabel 2.

Tidlig sanering af det infektiøse fokus

Optimal behandling af SAB inkluderer hurtig revision af sår, fjernelse af inficerede devices samt drænage af abscesser og ansamlinger. Ved kateterassocierede SAB-infektioner er prompte fjernelse af det inficerede kateter nødvendigt for at mindske risikoen for hæmatogen spredning og komplikationer samt højne helbredelsesraten [21]. Yderligere er kirurgisk sanering ofte påkrævet ved dybe ansamlinger og abscesser for at opnå infektionskontrol. Ved SAB med affektion af implantater, proteser og devices varetages behandlingen i et samarbejde mellem klinisk mikrobiologisk afdeling og det infektionsmedicinske og relevante kirurgiske speciale. Den terapeutiske tilgang afhænger bl.a. af den anatomiske lokalisation, varigheden af infektionen og patientens generelle sundhedsstatus. Flere studier har vist, at manglende fjernelse af inficerede proteser er stærkt associeret til risikoen for behandlingssvigt [22]. Trods dette er fjernelse af inficerede devices ikke altid mulig, da det kirurgiske indgreb kan være forbundet med en urimelig høj risiko. Ved påvist IE skal patientens tilstand hurtigst muligt konfereres med speciallæger på en højtspecialiseret kardiologisk afdeling mhp. evt. overflytning. For behandling af patienter med manifest IE henvises i øvrigt til Dansk Cardiologisk Selskabs behandlingsvejledning [7].

Valg af antibiotikum

Tidligere blev S. aureus-infektioner overvejende behandlet med meticillin, men pga. høj forekomst af særligt nefrotoksiske bivirkninger og manglende stabilitet af plasmakoncentrationer ved peroral administration bruges stoffet ikke længere i klinikken.

Meticillin anvendes i dag udelukkende til definition af resistensforhold for S. aureus (hhv. MRSA og MSSA). Der findes ingen RCT’er, hvori man har sammenlignet førstevalgsantibiotisk behandling til MSSA-bakteriæmi. I de fleste observationelle studier har man ikke fundet nogen signifikant forskel mellem forskellige typer beta-lactamantibiotika i forhold til udfaldet af SAB [23]. Førstevalg af beta-lactampræparat varierer fra land til land. I England og USA anvendes flucloxacillin, cloxacillin og nafcillin, mens vi i Danmark typisk har brugt dicloxacillin som førstevalg. Op mod en femtedel af S. aureus-forekomsterne i Danmark er desuden penicillinfølsomme og kan behandles med penicillin.

Behandlingsvarighed

Kun i ét RCT har man undersøgt behandlingsvarigheden af SAB, og her fandt man ingen forskel på overlevelsen mellem patienter behandlet med hhv. to og fire ugers antibiotika. I studiet, som er fra 1986, inkluderede man dog kun 36 patienter, hvoraf 16 blev randomiseret til reduceret behandlingsvarighed [24]. I de nuværende internationale retningslinjer anbefales det, at ukompliceret SAB behandles med antibiotika i 14 dage, og kompliceret SAB behandles med antibiotika i 4-6 uger [3, 11].

Et nyligt publiceret RCT har vist, at en protokol, som fulgte disse anbefalinger, resulterede i kortere behandlingsvarighed og ligeværdigt respons som behandling iht. klinisk praksis [4]. I studiet inkluderede man patienter med infektioner forårsaget af både S. aureus og koagulasenegative stafylokokker, men anbefalingen for SAB underbygges desuden af observationelle studier [4]. I det igangværende danske multicenter-RCT, SAB7, sammenlignes effekten af syv og 14 dages behandling af ukompliceret SAB [25]. Data fra dette kliniske studie forventes at klarlægge, om kortere behandling og længere behandling af ukompliceret SAB er ligeværdige.

Oral versus parenteral behandling

Det amerikanske infektionsmedicinske selskab anbefaler, at SAB udelukkende behandles med parenteralt administreret antibiotikum [3]. Der foreligger dog ingen evidens for anbefalingen, og i et tidligere RCT fandt man, at oral behandling af SAB med et fluoroquinolon og rifampicin ikke var associeret med højere risiko for behandlingssvigt end behandling med standard parenteral antibiotika [26]. Yderligere har man i et netop offentliggjort dansk RCT fundet, at partiel oral behandling af venstresidig IE ikke var dårligere end fuld parenteral behandling hos en selekteret gruppe af stabile patienter [27]. Langvarig parenteral behandling fører til længerevarende indlæggelser og risici, som er forbundet hermed. Trods de nuværende internationale anbefalinger synes der i Danmark at være en tendens til, at patienter med SAB overgår til peroral behandling ved klinisk bedring, fald i feber og infektionskontrol.

Kombinationsbehandling

En fremherskende hypotese om effektiv behandling af SAB er, at hurtigt bakteriel eliminering i blodet kan reducere risikoen for dissemineret sygdom og dermed bedre overlevelsen af SAB. I in vitro-studier har man beskrevet synergetisk effekt af beta-lactam i kombination med særligt intracellulært virkende antibiotika, omend den kliniske effekt har været tvivlsom [28]. Rifampicin, et RNA-polymerasehæmmende antibiotikum, har været anvendt klinisk i kombinationsbehandling med beta-lactam til SAB i håbet om at bedre det kliniske udfald. I et RCT, hvor man undersøgte effekten af adjuverende behandling med rifampicin, fandt man ingen forskel i 30-dagesoverlevelsen sammenlignet med standard antibiotisk behandling alene [29]. Andre antibiotika, bl.a. linezolid, fusidin og daptomycin, har også været foreslået til behandling i kombination med et beta-lactamantibiotika. Viden om disse stoffers kliniske effekt som adjuverende behandling ved SAB er sparsom [30]. Kombinationsbehandling anbefales således ikke som standard ved SAB [30].

KONKLUSION

Grundig udredning og effektiv behandling af SAB kan reducere sygelighed og dødelighed forbundet med SAB. Evidensgrundlaget er sparsomt til at underbygge anbefalinger om det optimale valg af antibiotika, administrationsvej og behandlingsvarighed. Kontrollerede kliniske studier er nødvendige for at give evidensbaserede retningslinjer for udredning og behandling af SAB. Et højere evidensgrundlag vil have potentiale til at reducere både sygelighed og dødelighed forbundet med SAB.

Korrespondance: Louise Thorlacius-Ussing.
E-mail: louise.thorlacius-ussing@regionh.dk

Antaget: 29. maj 2019

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 12. august 2019

Interessekonflikter: ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk