Diagnostiske kriterier for polycystisk ovariesyndrom

Polycystisk ovariesyndrom (PCOS) er med en prævalens på 10-17% den hyppigste endokrinologiske forstyrrelse blandt kvinder i fertil alder [1] og den hyppigste årsag til anovulatorisk infertilitet [2].

Hyperandrogenisme og anovulation har tidligere været defineret som de væsentligste kliniske træk ved PCOS, men på en konsensuskonference i Rotterdam i 2003 blev diagnosen udvidet med det ultrasoniske fund af polycystiske ovarier (Figur 1). Rotterdamkriterierne kræver således, at følgende to ud af tre kriterier er til stede, for at man kan stille diagnosen PCOS: oligo- eller anovulation, klinisk og/eller biokemisk hyperandrogenisme og polycystisk ovariemorfologi, dvs. ≥ 12 antrale follikler eller ovarievolumen > 10 ml i mindst et ovarie [3].

Rotterdamkriteriernes definition på polycystiske ovarier har været genstand for debat. Udviklingen i ultralydteknologi har medført en risiko for overdiagnostik af polycystiske ovarier, og det har vakt bekymring, at man i flere studier har påvist usædvanligt høje forekomster af polycystiske ovarier blandt unge, raske kvinder. Antimüllersk hormon (AMH) er blevet foreslået som alternativ markør for polycystisk ovariemorfologi, men den diagnostiske anvendelse er fortsat omdiskuteret.

I en netop publiceret international PCOS-guideline udarbejdet i samarbejde mellem Centre for Research Excellence in Polycystic Ovary Syndrome (CREPCOS), European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) og American Society of Reproductive Medicine (ASRM) anbefales det at stramme kriterierne for diagnostik af polycystisk ovariemorfologi og undgå rutinemæssig ultralydskanning hos kvinder i adolescensen, hvor polycystiske ovarier kan ses som et normalt fysiologisk fænomen [4] (Tabel 1). I den nye guideline understøtter man således fortsat anvendelsen af Rotterdamkriterierne, men lægger vægt på mere konsistent definition af hvert enkelt kriterium og præcis kortlægning af de forskellige fænotyper og deres risikoprofil.

PCOS er en kompleks tilstand med et heterogent symptombillede. Formålet med denne artikel er at bidrage til en bedre forståelse af syndromet og specielt mane til forsigtighed i diagnostikken af polycystiske ovarier.

PATOGENESE VED POLYCYSTISK OVARIESYNDROM

Patofysiologien bag udviklingen af PCOS er uafklaret, men både arv og miljø spiller en rolle. Flere studier har vist en familiær ophobning af symptomer på PCOS, men arvegangen er fortsat ukendt. Der er beskrevet forstyrrelser i den pulsative gonadotropinfrisættende hormon (GnRH)-frigivelse fra hypothalamus, hvilket medfører nedsat frigivelse af follikelstimulerende hormon (FSH) og øget frigivelse af luteiniserende hormon (LH) fra hypofysen. Dette medfører igen manglende follikelmodning i ovarierne og øget LH-stimuleret androgenproduktion fra thecacellerne [6]. Insulinresistens spiller en central rolle i sygdomsudviklingen også hos normalvægtige kvinder med PCOS [7]. Insulinresistens medfører hyperinsulinæmi, der hæmmer leverens produktion af seksualhormonbindende globulin (SHBG), hvilket igen medfører øget androgenniveau.

POLYCYSTISK OVARIESYNDROM OG FERTILITET

PCOS kan medføre fertilitetsproblemer pga. manglende eller sjældne ægløsninger, men 25-50% af kvinder med PCOS er fertile [6, 8]. Der er kun få followupstudier af de reproduktive langtidsfølger ved PCOS. Et stort finsk kohortestudie viste, at kvinder med PCOS havde højere forekomst af infertilitet, men opnåede samme antal graviditeter som kvinder uden PCOS [9]. Kvinder med PCOS fik et barn lige så hyppigt som kvinder i normalbefolkningen, men havde som 44-årige en mindre familiestørrelse. Studiet viste desuden, at abortraten ikke som forventet var højere hos kvinder med PCOS. I et svensk studie, hvor der var inkluderet 91 kvinder med PCOS og en gennemsnitsalder på 43 år, fandt man, at næsten 90% i PCOS-gruppen havde født mindst et barn [10]. Kvinder i PCOS-gruppen syntes bedømt ud fra ultralydfund og AMH-niveauer at have en bedre ovariereserve end kvinder uden PCOS.

SUNDHEDSRISICI VED POLYCYSTISK OVARIESYNDROM

PCOS er associeret med en øget risiko for type 2-diabetes og metabolisk syndrom, som forværres ved overvægt [7, 11]. I et nordisk studie fandt man ingen øget risiko for type 2-diabetes hos kvinder, der havde PCOS og BMI < 25 kg/m² [12]. Associationen mellem PCOS og hjerte-kar-sygdom er omdiskuteret. Et nyere dansk studie viste, at PCOS var associeret med signifikant øget risiko for udvikling af hjerte-kar-sygdom og hypertension [13]. Der er rapporteret om en forhøjet risiko for endometriecancer hos kvinder med PCOS. Risikoen synes dog at være meget lille i en population af kvinder, der behandles relevant for PCOS [14]. PCOS er forbundet med væsentligt nedsat livskvalitet og øget risiko for angst og depression [15].

DEBAT OM DE DIAGNOSTISKE KRITERIER FOR POLYCYSTISK OVARIESYNDROM

Det heterogene symptombillede ved PCOS har gjort det vanskeligt at opnå konsensus om de diagnostiske kriterier. I Europa har man tidligt betragtet ultralydfund af polycystiske ovarier som en essentiel faktor i PCOS-diagnosen, mens man i de nordamerikanske kriterier har fokuseret på tilstedeværelsen af hirsutisme og anovulation. Tabel 2 viser de forskellige diagnostiske kriterier, som har været anvendt for PCOS siden 1990. Der er efterhånden enighed om at fastholde Rotterdamkriteriernes definition af PCOS, ud fra hvilken der beskrives følgende fire fænotyper: 1) hyperandrogenisme + cyklusforstyrrelser + polycystisk ovariemorfologi (fænotype A), 2) hyperandrogenisme + cyklusforstyrrelser (fænotype B), 3) hyperandrogenisme + polycystisk ovariemorfologi (fænotype C) og 4) cyklusforstyrrelser + polycystisk ovariemorfologi (fænotype D).

Flere studier tyder på, at de »klassiske« PCOS-fænotyper, som omfatter hyperandrogenisme og anovulation, er stærkere associeret med metaboliske forstyrrelser end de mildere varianter af syndromet [16]. Der synes dog at være tale om et spektrum af symptomer, således at en mild fænotype over tid og ved eksponering for forskellige faktorer, herunder vægtøgning, vil kunne udvikle sig til en fænotype med en mere alvorlig risikoprofil.

POLYCYSTISK OVARIEMORFOLOGI

Rotterdamkriteriernes definition på polycystiske ovarier var baseret på et enkelt studie med 214 kvinder, hvor man fandt, at et ovarievolumen > 10 ml og tilstedeværelsen af ≥ 12 antrale follikler med en acceptabel sensitivitet og specificitet kunne adskille kvinder med PCOS fra kvinder uden PCOS [17].

I de senere år har man i flere studier undersøgt hyppigheden af polycystiske ovarier i normalbefolkningen. Et dansk studie, hvor der var inkluderet 154 unge kvinder med en gennemsnitsalder på 20 år, viste, at 68% havde polycystiske ovarier ifølge Rotterdamkriterierne [18]. Et hollandsk studie med 171 kvinder viste en forekomst af polycystisk ovariemorfologi på 84% i aldersgruppen 18-22 år [19]. I et tværsnitsstudie med 447 sundhedsansatte på Rigshospitalet fandt man, at 69% af kvinderne under 30 år havde polycystiske ovarier [1].

Det har skabt debat, at mere end 70% af unge, raske kvinder har polycystiske ovarier ifølge de gældende kriterier. Enkelte har ment, at tallene afspejler, at en stor del af befolkningen stadig er udiagnosticeret, men der er efterhånden enighed om, at Rotterdamkriterierne bør revideres. I 2011 kom det første forslag om at hæve grænsen for polycystiske ovarier i Rotterdamklassifikationen til ≥ 19 follikler [20], og i 2013 blev grænsen foreslået øget til ≥ 27 follikler [21]. The Androgen Excess and PCOS (AEPCOS) Society foreslog i 2014 et skæringspunkt på ≥ 25 follikler baseret på follikeltællinger hos 1.127 raske kvinder [22].

I den internationale PCOS-guideline anbefaler man aktuelt at øge grænsen for polycystiske ovarier til ≥ 20 follikler [4]. Hermed er man landet på et kompromis mellem de originale Rotterdamkriterier og det seneste forslag fra AEPCOS Society.

ANTIMÜLLERSK HORMON

AMH, der er et glykoprotein, som produceres i granulosacellerne i små og voksende follikler i ovariet, er blevet foreslået som alternativ diagnostisk markør for polycystisk ovariemorfologi [23]. Serum-AMH-niveauet er stærkt korreleret til antal antralfollikler, og AMH-niveauet er forhøjet hos kvinder med PCOS [24]. AMH har en hæmmende effekt på rekrutteringen af primordialfollikler og på de voksende folliklers følsomhed for FSH, og der er en mulig sammenhæng mellem høje AMH-niveauer og ovulationsforstyrrelser ved PCOS. I de senere år er der udviklet aldersjusterede referenceværdier for AMH [25, 26] og publiceret forslag til skæringsniveauer for AMH i diagnostik af polycystisk ovariemorfologi.

I en dansk publikation [1] støttedes et skæringsniveau for AMH-niveau på 35 pmol/l som foreslået af Dewailly et al [20]. Variabilitet i AMH-assays og manglende standardisering har imidlertid medført, at der ikke aktuelt er international konsensus om anvendelsen af AMH-niveau som diagnostisk markør ved PCOS.

ALDERSJUSTEREDE KRITERIER FOR POLYCYSTISK OVARIESYNDROM

Vi ved, at en kvindes ovariereserve og dermed antallet af antrale follikler falder med stigende levealder [26]. Blandt 447 sundhedsansatte på Rigshospitalet faldt hyppigheden af polycystiske ovarier fra 69% hos kvinder < 30 år til 56% hos 30-34-årige og 43% hos kvinder ≥ 35 år [1]. Dette har medført forslag om at anvende aldersjusterede kriterier for polycystiske ovarier [1]. Indtil videre foreligger der dog ikke klinisk anvendelige aldersdifferentierede skæringsværdier til diagnostik af polycystisk ovariemorfologi.

POLYCYSTISKE OVARIER SOM ISOLERET FUND

Kun i få studier har man undersøgt betydningen af at have polycystiske ovarier uden andre tegn på PCOS. Clayton et al undersøgte 190 raske kvinder og fandt en prævalens af polycystiske ovarier på 22% [8]. Der var ingen forskel i fertiliteten hos kvinder med polycystiske og kvinder med normale ovarier. I et studie med 257 raske kvinder fandt man, at kvinder med polycystiske ovarier havde højere AMH- og testosteronniveauer end kvinder med normale ovarier, men ingen påvirkning af insulin-, glukose- eller kolesterolniveauer [27]. I et dansk studie med 36 kvinder fandt man ingen association mellem et isoleret fund af polycystiske ovarier og insulinresistens [7]. I et studie med 95 asymptomatiske kvinder med polycystiske ovarier fandt man et højere AMH-niveau end hos kvinder med normale ovarier, men ingen forskelle i metaboliske markører [28]. Indtil videre må man konkludere, at polycystiske ovarier uden øvrige tegn på PCOS er et normalt fysiologisk fænomen, der ikke er forbundet med en øget helbredsrisiko.

FUNKTIONEL HYPOTALAMISK AMENORÉ ELLER POLYCYSTISK OVARIESYNDROM

Funktionel hypotalamisk amenoré skyldes en forstyrrelse i GnRH-sekretionen, som kan være forårsaget af udtalt stress, vægttab eller excessiv træning. De fleste patienter med funktionel hypotalamisk amenoré opfylder også kriterierne for PCOS, da de ud over kronisk anovulation ofte har polycystiske ovarier [29]. Ligeledes er AMH-niveauet ofte forhøjet ved både hypotalamisk amenoré og PCOS [30]. Kvinder med hypotalamisk amenoré har dog sjældnere hyperandrogenisme og kan have lavere, omend ofte normale, niveauer af LH og højere niveauer af SHBG end kvinder med PCOS. Fund af et smalt endometrium ved ultralydskanning og negativ gestagentest kan styrke diagnosen. Vægtøgning kan genskabe en normal ovulatorisk cyklus hos kvinder med hypotalamisk amenoré, hvorfor disse kvinder ligesom kvinder med PCOS bør tilbydes kostvejledning.

KONKLUSION

Meget tyder på, at der på basis af de eksisterende kriterier sker en betydelig overdiagnostik af polycystiske ovarier og PCOS. Som klinikere risikerer vi dermed at påføre unge, raske kvinder en diagnose, som kan medføre unødig bekymring og sygeliggørelse.

Den nye internationale guideline for PCOS understøtter fortsat brugen af Rotterdamkriterierne, men det anbefales at øge grænsen for polycystiske ovarier til > 20 follikler og undlade at stille PCOS-diagnosen i adolescensen. Når diagnosen er stillet, er det vigtigt at vurdere behovet for reproduktiv, metabolisk og psykologisk udredning og behandling med fokus på livsstilsændringer, specielt vægttab hos overvægtige kvinder med PCOS. De forskellige fænotyper bør identificeres, for at man kan opnå større viden om langtidsfølger og risikoprofil ved PCOS.

Polycystiske ovarier alene er et normalt fund, specielt hos unge kvinder. Der er ikke evidens for, at et isoleret fund af polycystiske ovarier er en markør for infertilitet eller for de metaboliske forstyrrelser, der er associeret med PCOS.

Polycystiske ovarier (PCO) bør ikke forveksles med PCOS. PCO er udelukkede betegnelsen for en bestemt ovariemorfologi, mens PCOS er et syndrom med mere omfattende helbredsmæssige konsekvenser.

Kvinder med PCOS-relateret infertilitet har generelt gode chancer for at opnå graviditet ved fertilitetsbehandling, og meget tyder på, at de har en større ovariereserve og dermed en længere reproduktiv periode end kvinder uden PCOS.

AMH’s rolle som diagnostisk markør ved PCOS må afklares i fremtidige studier.

Korrespondance: Mette Petri Lauritsen. E-mail: mettepetri@gmail.com

Antaget: 31. januar 2019

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 8. april 2019

Interessekonflikter: ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk

Litteratur: Findes i artiklen publiceret på Ugeskriftet.dk