Diagnostiske udfordringer ved cøliaki

Cøliaki er en kronisk autoimmun systemisk sygdom, som udløses ved indtag af gluten hos genetisk disponerede individer [1]. Gluten er et protein, som findes i hvede (gliadin), rug (secalin) og byg (hordein). Glutenpeptiderne deamineres i tyndtarmen af enzymet vævstransglutaminase (TTG) og kan derefter bindes til humant leukocyt antigen (HLA) DQ2 eller HLA DQ8-molekyler på antigen præsenterende celler. Herefter præsenteres peptidet til CD4+-T-celler, hvilket igangsætter en ødelæggelse af epitelet [2]. Immunresponset resulterer bl.a. i villus-atrofi i tyndtarmsepitelet, hvilket kan føre til malabsorption af næringsstoffer . Ved cøliaki dannes antistoffer imod TTG, som er autoantigenet ved cøliaki, og dette udnyttes i diagnosticeringen af sygdommen.

Cøliaki var længe opfattet som en sygdom, der primært præsenterede sig med klassiske symptomer på malabsorption som diarré, vægttab og manglende vækst (hos børn) »klassisk cøliaki«. Med forbedringen af serologisk testning for antistoffer ved vi i dag, at sygdommen kan præsentere sig med symptomer uden tegn på malabsorption [3], så som obstipation, mavesmerter, oppustethed, træthed, hovedpine, ledsmerter, hududslæt eller jernmangelanæmi »ikkeklassisk cøliaki« . Dette resulterer i ofte diffuse symptombilleder. Symptomerne kan være yderst diskrete, endda helt fraværende, og sygdommen opdages da hyppigt tilfældigt f.eks. på grund af påvist jernmangelanæmi, eller som led i screening af f.eks. førstegradsslægtninge [1]. Figur 1 giver et overblik over cøliaki.

Epidemiologi

Globalt angives prævalensen ofte til at være ca. 1%, men denne kan variere fra land til land [1]. Prævalensen af diagnosticeret cøliaki er stigende i Danmark [4] og blev i 2016 estimeret til 180 diagnosticerede tilfælde pr. 100.000 individer. Screening af generelle befolkningsgrupper indikerer, at op mod 80% af cøliakipatienter kan være udiagnosticerede [3]. I et dansk studie blev der påvist forekomst af cøliaki op til ti gange højere ved screening end antal registrerede diagnosticerede tilfælde i Landpatientregisteret [5]. Deltagerne med cøliaki, som blev opdaget ved screening, angav inden screening generelt ikke flere symptomer end den almindelige befolkning, men størstedelen oplevede bedring i deres selvvurderede helbred efter overgang til glutenfri diæt [6]. F.eks. gav patienterne udtryk for, at symptomer som f.eks. træthed og oppustethed, som tidligere havde været negligeret som normaltilstand af deltagerne, nu var forsvundet.

Symptomer kan således have begrænset værdi til identifikation af cøliakipatienter, hvilket også er vist i et svensk studie [7]. Andre studier har også fundet, at tilsyneladende asymptomatiske tilfælde, der opdages ved screening, oplever færre symptomer efter opstart af glutenfri diæt [8, 9]. Cøliaki er forbundet med øget risiko for flere komorbiditeter og komplikationer, herunder andre autoimmune sygdomme, visse former for kræft, osteoporose og psykiatriske sygdomme [10].

På trods af formodet underdiagnosticering anbefales det fortsat ikke at screene for cøliaki i den generelle befolkning [11, 12]. Screening af den generelle befolkning anbefales p.t. ikke, fordi der endnu ikke er gennemført tilstrækkeligt store og kontrollerede studier, der har undersøgt ulemper og fordele, f.eks. i hvor høj grad asymptomatiske tilfælde af cøliaki har gavn af diagnose og behandling. Til gengæld anbefales aktiv case-finding og målrettet screening mod risikogrupper, f.eks. førstegradsslægtninge og patienter med jernmangelanæmi [11,13]. Øget opmærksomhed på det ofte uspecifikke og varierende kliniske billede af cøliaki kan reducere diagnostiske forsinkelser og mindske byrden for patient og system [11].

Diagnostik og behandling

Første led i udredning for cøliaki er bestemmelse af antistoffer. Dansk Selskab for Gastroenterologi og Hepatologi (DSGH) anbefaler primært IgA antitransglutaminase (IgA anti-TG2) (kan også kaldes TgA, TTG-IgA) kombineret med total IgA- eller IgG-antideamideret gliadinpeptid (IgG anti-DGP) [13]. IgA-mangel forekommer hyppigere blandt individer med cøliaki, og derfor anbefales IgA anti-TG2 suppleret med total IgA eller IgG anti-DGP. Dansk Pædiatrisk Selskab anbefaler tilsvarende IgA anti-TG2 kombineret med total IgA [14]. For at undgå et falsk negativt resultat skal både blodprøve og biopsi foretages i en periode, hvor patienten spiser glutenholdigt, 3-10 gram dagligt i 6-8 uger inden undersøgelse (ca. tre skiver hvidt brød) [13, 14]. Ved positiv serologi skal patienten henvises til speciallæge i gastroenterologi eller pædiatri (hvis børn), hvor der oftest suppleres med gastroskopi og duodenalbiopsier. I nogle tilfælde ved IgA anti-TG2 ≥ × 10 af øverste normalgrænse kan diagnosen stilles uden biopsier [13, 14], men denne vurdering skal tages af en speciallæge i gastroenterologi eller pædiatri, bl.a. anbefaler Dansk Pædiatrisk Selskab, at man supplerer med andre antistoftest f.eks. endomysiumantistoffer [14]. Den positive prædiktive værdi varierer naturligvis med populationens prævalens [15-17]. Undersøgelse for manglende tilstedeværelse af HLA-DQ2/DQ8 kan i udvalgte tilfælde anvendes til at udelukke cøliaki, da disse vævstyper er nødvendige for at kunne udvikle cøliaki, men vævstypebestemmelse bør ikke anvendes rutinemæssigt ved mistanke om cøliaki [13]. Ca. 40-50% af befolkningen i Danmark har disse vævstyper [18].

De histologiske forandringer ved cøliaki er uspecifikke, og kan variere fra let øget antal intraepiteliale lymfocytter til krypthypertrofi og total villusatrofi. Man klassificerer de histologiske forandringer efter Marsh-Oberhuber klassifikationen [19]. Fordi forandringerne er uspecifikke og tidvist og pletvist krypthypertrofi, anbefales det at tage minimum fire biopsier fra duodenum, heraf evt. 1-2 fra bulbus, og lave en samlet vurdering af histologi, serologi og de kliniske fund [13,14]. Ved positiv serologi og normal biopsi foreligger potentiel cøliaki, der bør følges op af en speciallæge for symptomer, gentagne blodprøver og evt. rebiopsi. Ved normal serologi og villusatrofi bør differentialdiagnoser overvejes [20].

Blodprøver med henblik på vurdering af mangeltilstande, især mikronæringsstoffer som følge af malabsorption, er relevante på diagnosetidspunktet, og ligeledes anbefales at overveje DEXA-skanning for måling af knoglemineraldensiteten i udvalgte tilfælde. DSGH anbefaler DEXA-skanning efter 12 måneder på glutenfri diæt hos postmenopausale kvinder og mænd > 50 år samt præmenopausale kvinder og mænd < 50 år med vedvarende forhøjet IgA anti-TG2 og symptomer foreneligt med klassisk cøliaki trods glutenfri diæt [13].

Aktuelt er den eneste mulige behandling af cøliaki en livslang glutenfri diæt, og alle patienter bør tilbydes konsultation ved klinisk diætist [13, 14]. Diæten vil oftest medføre en lindring af symptomer og en normalisering af tyndtarmepitelet og antistoffer. Det er vigtigt at sikre tilstrækkeligt indtag af fuldkorn, fibre, jern, vitaminer, mineraler og protein, da patienter med cøliaki er i risiko for en række mangeltilstande [13]. Dansk Selskab for Klinisk Ernæring opdaterer løbende deres guidelines for behandling af cøliaki på deres hjemmeside. Der bliver aktuelt arbejdet intensivt på at udvikle nye medikamentelle behandlinger af cøliaki igennem f.eks. øgning af immuntolerancen af gluten i cøliaki, men disse er endnu i forsøgsfasen, og ingen produkter er på markedet [2].

Et svensk studie fandt, at patienter med cøliaki allerede fem år før diagnose i gennemsnit har otte flere sygedage om året end baggrundsbefolkningen. Studiet tyder også på en betydelig sygdomsbyrde efter diagnose, da patienter med cøliaki fem år efter diagnose, havde 13,7 flere sygedage om året sammenlignet med baggrundsbefolkningen. Denne forskel var drevet af en mindre andel af patienterne og understreger vigtigheden af at identificere og hjælpe patienter i risiko for påvirkning af arbejdskapacitet [21]. Ligeledes fandt et andet svensk studie et øget forbrug af sundhedsydelser for patienter sammenlignet med baggrundsbefolkningen både før og efter diagnose [22]. Den selvvurderede behandlingsbyrde af cøliaki er også blevet vurderet på højde med andre kroniske sygdomme som hjertesvigt og kronisk nyresygdom [23], og derfor spiller god opfølgning af patienterne en afgørende rolle i opretholdelsen og gennemførelsen af behandlingen.

Efter stabilisering af sygdommen anbefaler DSGH årlige kontroller med henblik på kontrol af symptomer, komplians til glutenfri diæt, transglutaminaseantistofniveau og eventuelle vitamin- og mineralmangler [13]. Tilsvarende skal børn følges regelmæssigt [14]. Refraktær cøliaki forekommer i 1-4% af forskellige patientpopulationer og kan være tegn på udvikling af malignitet i form af intestinale T-celle lymfomer [24]. Refraktær cøliaki skal udredes grundigt i specialistregi.

Diagnostisk forsinkelse

Det heterogene og uspecifikke symptombillede ved cøliaki kan forsinke diagnosen. Studier har rapporteret varierende forsinkelser fra få år til over ti år [25-27]. Den diagnostiske forsinkelse i Danmark blev undersøgt med en spørgeskemaundersøgelse i 2022 blandt 1.392 patienter med cøliaki [28] Studiet viste, at der i gennemsnit gik 1,8 år fra første symptom til lægekontakt, herefter i gennemsnit fire år fra første lægekontakt til cøliakidiagnose. Den samlede diagnostiske forsinkelse var dermed i gennemsnit 5,8 år, men for over 18% af deltagerne var forsinkelsen mere end ti år. En diagnostisk forsinkelse kan i værste tilfælde føre til øget byrde for patient og samfund i form af øget antal kontakter med sundhedsvæsenet og derved udgifter, sygefravær med mere [21, 29] i tillæg til mulig langsom forbedring efter start af behandling og øget risiko for komplikationer. En kvalitativ undersøgelse baseret på 24 dybdegående individuelle interviews med personer diagnosticeret med cøliaki i Danmark viser, at diagnostisk forsinkelse har alvorlige konsekvenser for de berørte patienter [30]. Den diagnostiske forsinkelse resulterede ifølge interviewundersøgelsen i fysisk og psykisk belastning samt mistillid til sundhedssystemet. Derudover kom det frem, at mulige årsager til den diagnostiske forsinkelse bl.a. var manglende viden om det varierende symptombillede, negligering af symptomerne og fragmenterede udredningsforløb.

Konklusion

Cøliaki er en udbredt og formodet underdiagnosticeret sygdom i Danmark. Første led i udredningen er en blodprøve med bestemmelse af antistoffer, som kan tages både i almen praksis og på hospital. Diagnosen stilles af speciallæge i gastroenterologi eller pædiatri. Cøliaki behandles med livslang glutenfri diæt, og patienterne bør rådgives af klinisk diætist. Diæten kan være vanskelig og ressourcekrævende for den enkelte patient, og derfor spiller god opfølgning en afgørende rolle i at sikre god behandling. Supplerende behandlinger er under udvikling, men er endnu ikke tilgængelige. Det ofte varierende og uspecifikke symptombillede kan vanskeliggøre og forsinke diagnosticering af cøliaki. Opmærksomhed blandt klinikerne på det varierende kliniske billede af cøliaki kan minimere diagnostiske forsinkelser og byrden for patient og system.