Differential effects of alternatives to hormone replacement therapy in postmenopausal healthy women

Denne doktordisputats er udarbejdet i Center for Clinical & Basic Research i Ballerup. Formålet med afhandlingen har været at evaluere effekten af tibolon og raloxifen, som er østrogenlignende alternativer til hormonsubstitutionsterapi i forebyggelsen af postmenopausalt knogletab samt m.h.t. indflydelse på risikomarkører for hjerte-kar-sygdom. Som sammenligningsgrundlag valgtes hormonsubstitutionsbehandling. I alt tre randomiserede, placebokontrollerede og dobbeltblindede forsøg af 2-3 års varighed i 970 raske postmenopausale kvinder viste:

1. Tibolonbehandling reducerer knogleomsætningen og øger knoglemineralindholdet. Effekten af de to undersøgte dosisniveauer, 1,25 og 2,5 mg, er sammenlignelig og svarer til effekten af behandling med 1-2 mg østrogen.

2. Raloxifenbehandling reducerer ligeledes knogleomsætningen og øger knoglemineralindholdet. Effekten af de tre undersøgte dosisniveauer, 30, 60 og 150 mg, er af sammenlignelig størrelsesorden, men synes svagere end effekten af tibolon og standardregimer af hormonsubstitutionsbehandling.

3. Tibolon reducerer HDL-kolesterol og triglycerid, men ændrer ikke LDL-kolesterol. Dette er i overensstemmelse med en overvejende gestagen indflydelse. Tibolon har derimod en østrogenlignende effekt på markører for hæmostase, idet ændring til fordel for fibrinolyse induceres.

4. Raloxifen reducerer LDL-kolesterol men ændrer ikke HDL-kolesterol eller triglycerid. Dette svarer til en partiel østrogen virkning.

Endvidere viste i alt fire eksperimenter i 284 hunkaniner i den ooforektomerede kolesterolfodrede model i varighed af tre uger til et år, at raloxifen reducerer graden af aterosklerosedannelse i aorta ligeledes med en partiel østrogen virkning.

Vurdering af sikkerhedsprofilen viste, at tibolon medfører en svag stimulation af endometriet, således oplever ca. 20% af kvinderne pletblødning. Raloxifen fører derimod ikke til menstruationslignende blødning og reducerer desuden forekomsten af brystcancer med 76% med en effekt, der udelukkende ses hos østrogenreceptorpositive cancere.

Det konkluderes, at selv om tibolon og raloxifen udvider behandlingsmulighederne hos postmenopausale kvinder, repræsenterer disse lægemidler ikke det ideelle alternativ til hormonbehandling. Tibolon kan medføre i det mindste nogle af de sikkerhedsmæssige problemer forbundet med hormonbehandling, og raloxifen synes mindre effektiv i forebyggelse af osteoporose og afhjælper ikke klimakterielle gener, men kan forværre symptomerne. Imidlertid kan indsigten i de differentierede aspekter af disse lægemidler være med til at øge forståelsen for behandlingseffekter i østrogenfølsomme væv og til at målrette udviklingen af nye lægemidler til postmenopausale kvinder.