Differentieret implementering af HPV-baseret screening i dansk livmoderhalskræftscreening

I de seneste 40 år har forebyggelse af livmoderhalskræft gennem screening været en sundhedsfaglig og sundhedspolitisk prioritet i Danmark. Ved at screene for livmoderhalskræft kan man nedsætte risikoen for alvorlig sygdom og død på grund af livmoderhalskræft. Hvis celleforandringer opdages og behandles tidligt, kan mange tilfælde af livmoderhalskræft undgås. I sjældne tilfælde vil man finde kræft ved screeningen. Jo tidligere man opdager livmoderhalskræft, jo mindre risiko er der for, at kræften har spredt sig. Alle kvinder i alderen 23-64 år i Danmark modtager tilbud om screening for livmoderhalskræft [1].

Screeningsindsatsen har været en succes. Fra slutningen af 1960’erne, hvor screening blev indført, og til i dag er der sket en betydelig reduktion i incidensen af livmoderhalskræft [2]. Da kurven for livmoderhalskæft toppede, blev mere end 900 kvinder årligt diagnosticeret med livmoderhalskæft. Til sammenligning viser tal fra Dansk Kvalitetsdatabase for Livmoderhalskræftscreening under Regionernes Kliniske Kvalitetsudviklingsprogram, at antallet af nydiagnosticerede livmoderhalskræfttilfælde i perioden 2012-2018 i gennemsnit lå på 365 tilfælde årligt [3]. Screening for livmoderhalskræft forebygger altså i udpræget grad kræft. Fremover vil vaccination mod HPV yderligere bidrage til at reducere forekomsten af livmoderhalskræft blandt vaccinerede kvinder, og vaccine og screening vil i fællesskab styrke forebyggelsesindsatsen frem mod at opfylde FN’s verdensmål om en incidens under fire pr. 100.000 kvinder [4, 5].

Screeningsteknologierne har udviklet sig i takt med, at international og dansk evidens har udbygget vores forståelse af ætiologien bag livmoderhalskræft: hvordan sygdommen bedst opspores, hvordan screeningsindsatsen skaber den største forebyggelseseffekt, og sidst men ikke mindst hvordan screeningen indrettes for at reducere overbehandling.

Sundhedsstyrelsen (SST) formulerede de første danske anbefalinger for livmoderhalskræftscreening i 1986, hvor screening blev anbefalet for aldersgruppen 23-59 år. I 2007 blev aldersgrænsen hævet til 64 år, og udstrygningsteknik eller væskebaseret cytologi blev anbefalet sammen med HPV-triagering ved forekomsten af lette celleforandringer (LSIL). I 2012 indførtes test for HPV som primær screening for kvinder på 60 år eller ældre.

I 2018 udgav SST en revision af de danske anbefalinger for livmoderhalskræftscreening [1], hvor differentieret HPV-screening blev anbefalet, og i januar 2021 trådte ændringerne i kraft. SST anbefaler, at kvinder i alderen 30-59 år, der i dag tilbydes screening med cellebaseret test, fremover screenes med enten cellebaseret test eller HPV-test som den primære testmetode. Både cytologi og HPV-test som screeningsmetoder anvendes allerede i det eksisterende screeningsprogram, og begge metoder er vurderet effektive til forebyggelse af livmoderhalskræft.

Cytologi anvendes fortsat ved screening af kvinder i alderen 23-29 år, mens HPV-test fortsat anvendes som screeningstest hos kvinder i alderen 60-64 år.

I denne statusartikel beskrives differentieret HPV-screening i det danske livmoderhalskræftscreeningsprogram som defineret af den Nationale Styregruppe for Livmoderhalskræftscreening (NSLS) i henhold til SST’s anbefalinger fra 2018.

HPV, celleforandringer og screeningsbaseret forebyggelse af livmoderhalskræft

Infektion med HPV er for langt de fleste tilfælde af livmoderhalskræft nødvendig for, at sygdommen kan udvikle sig. I alt er der internationalt klassificeret 13 HPV-genotyper med potentiale til at forårsage kræft, og disse betegnes højrisiko-HPV [6]. Udviklingen fra HPV-infektion til kræft kan tage år eller årtier, og forløbet reflekteres over tid i øget sværhedsgrad af celleforandringer i slimhinden over livmoderhalsen. Påvises svære celleforandringer, kan disse fjernes med en keglesnit for at forebygge kræft. Både HPV-infektion og celleforandringer kan gå i sig selv igen, men er der først udviklet kræft, er tilstanden irreversibel. Det bærende princip i livmoderhalskræftscreening er at påvise celleforandringer og/eller HPV-infektion, inden der udvikles kræft.

Cytologi har været den foretrukne screeningsmetode gennem årtier. Ved en cervixcytologisk prøve kan en cytobioanalytiker i et mikroskop konstatere eventuelle celleforandringer. Både danske og internationale studier har vist, hvordan den teknologiske udvikling af cytologien har betydet en markant kvalitetsforbedring i screeningskvaliteten [7, 8], og cytologien i Danmark har en høj kvalitet med en høj grad af teknologiimplementering.

Ikke desto mindre har HPV-screening internationalt i store randomiserede studier [9] og i danske studier [10-15] vist sig at være bedre til at identificere kvinder i risiko for præcancer. HPV-analyser til screeningsbrug har en sensitivitet for identifikation af cervikal intraepitelial neoplasi i svær grad (≥ CIN 2) og af cancer på mere end 90% mod cytologiens ca. 60% [9, 11, 16-19], og HPV-analyser giver dermed mulighed for længere screeningsintervaller end cytologi, uanset kvindens alder. Længere screeningsintervaller betyder færre livstidsscreeningsundersøgelser for den enkelte kvinde uden tab af forebyggelseseffekt. HPV-screening er imidlertid mindre specifik end cytologiscreening, og det betyder, at flere kvinder vil opleve en falsk positiv test og overdiagnostik, og overbehandling vil finde sted.

HPV-screening er internationalt velgennemprøvet og anerkendt og er således allerede planlagt eller igangsat i Sverige, Norge, Holland, England, Skotland, Wales, Italien, Spanien og Australien.

Differentieret implementering af HPV-baseret screening

NSLS blev nedsat på baggrund af SST’s 2018-anbefalinger og fik til opgave at udforme en national plan for en differentieret implementering af HPV-screening blandt 30-59-årige [1].

Med differentieret implementering forstås, at HPV-screening gradvist indføres, hvor prøver fra den ene halvdel af kvinderne på 30-59 år screenes med HPV-baseret screening, mens den anden halvdel undersøges som hidtil med cytologibaseret screening. Kvindens fødselsdato afgør undersøgelsesmetoden (Figur 1). I en del af Region Syddanmark afgør bopælskommunen undersøgelsesmetoden, da der her siden 2017 har været igangsat en pilotimplementering af HPV-baseret screening.

Andre lande har benyttet sig af denne fremgangsmåde, som gør det muligt at vurdere styrker og svagheder ved de to gennemafprøvede screeningsmetoder inden for rammerne af et nationalt livmoderhalskræftscreeningsprogram. Differentieret implementering betyder også, at udførende patologiafdelinger får tid til at opbygge og tilpasse kapacitet samt optimere kvaliteten af HPV-baseret screening. I implementeringsperioden inviteres kvinder som vanligt til screening hos egen læge, og celleprøven tages på sædvanlig vis. Formålet med differentieret implementering af HPV-screening er ikke at generere ny viden vedrørende, om HPV-screening er bedre end cytologiscreening. I stedet ønskes viden om HPV-screening i dansk regi, da effekten i høj grad vil afhænge af den organisatoriske og driftsmæssige kontekst, hvori testen benyttes. Baseret på en faglig vurdering fra NSLS vil kun HPV-DNA-test blive benyttet til primær screening ved den differentierede implementering.

Livmoderhalskræftscreening af 23-29-årige

Kvinder i aldersgruppen 23-29 år fortsætter uforandret med cytologibaseret screening, hvor de inviteres ved det fyldte 23. år og derefter tre år efter seneste undersøgelse eller invitation.

Som en mindre ændring indføres HPV-triage for 23-29-årige kvinder, der ved gentagen undersøgelse har lette eller moderate celleforandringer: atypisk pladeepitel (ASCUS) eller LSIL. Efterfølgende henvises kvinden i denne aldersgruppe med lette eller moderate celleforandringer til en ny prøve seks måneder senere, og såfremt celleforandringerne fortsat ses ved kontrolprøven, bliver denne undersøgt med HPV-test (triage) med henblik på afklaring af HPV-status [20].

Livmoderhalskræftscreening af 30-59-årige

Kvinder i aldersgruppen 30-59-år screenes enten med HPV-test eller cytologiundersøgelse af screeningsprøven (Figur 1).

Cytologibaseret screening

Prøver fra kvinder med lige fødselsdato undersøges med cytologi, for kvinder på 30-49 år med treårsinterval og for kvinder på 50-59 år med femårsinterval (Figur 2). I lighed med hidtidig praksis vil prøver med lette celleforandringer blive triageret med HPV-analyse med henblik på bestemmelse af en eventuel HPV-infektion som årsag til celleforandringerne. Herefter vil prøver med diagnosen LSIL blive henvist til kontrolprøve seks måneder senere, og såfremt denne kontrolprøve fortsat viser celleforandringer, vil prøven blive triageret med HPV-test. Dermed forventes overbehandling af denne lille gruppe af kvinder reduceret, idet en HPV-negativ triagetest vil betyde returnering til screeningen med det relevante aldersspecifikke interval. Alle kvinder med svære celleforandringer vil blive henvist til speciallægeundersøgelse med kolposkopi, biopsitagning og cervikalprøve.

HPV-baseret screening

Prøver fra kvinder med ulige fødselsdato i aldersgruppen 30-59 år vil blive screenet med HPV-test og femårsinterval efter negativt screeningsfund (Figur 3). For at begrænse unødvendige kontroller og markant overbehandling er der international enighed om, at triage af HPV-positive kvinder er nødvendig [1, 22]. Derfor vil alle HPV-positive screeningsfund blive triageret med cytologi. Cytologitriage suppleres yderligere med en triagemetode. NSLS har i den forbindelse evalueret og vurderet forskellige validerede triagestrategier, der kan komplettere cytologitriagen af HPV-positive screeningsprøver. Her er valget faldet på p16/Ki67, genotypning for HPV16/HPV18 [23] eller udvidet genotypning [24, 25]. Denne ekstratriagering har betydning for, om HPV-positive kvinder, hvor cytologitriageringen viser ASCUS eller LSIL, henvises direkte til gynækolog eller til kontrol med ny celleprøve 12 måneder senere. Således anbefales opfølgning til alle HPV-screenede kvinder med lette celleforandringer (Tabel 1). Alle HPV-screenede kvinder med svære celleforandringer vil – som cytologiscreenede kvinder – blive henvist til speciallægeundersøgelse.

I lighed med tidligere kodes alle screeningssvar med en afsluttende anbefaling fra den diagnosticerende afdeling med en såkaldt Æ-kode, hvor anbefaling af kvindens videre forløb beskrives ud fra en samlet vurdering af de udførte screeningsanalyser. For at sikre anbefalet opfølgning til alle kvinder sendes påmindelser til rekvirenter, hvis kvinder ikke følges op som forventet.

Livmoderhalskræftscreening af 60-64-årige

Kvinder i aldersgruppen 60-64 år fortsætter uforandret med HPV-baseret screening, og ved negativt HPV-svar på screeningsprøven afsluttes kvinden i livmoderhalskræftscreeningsprogrammet. Alle regioner benytter i dag samme algoritme [27].

Hvor længe forventes den differentierede implementering at være gældende?

NSLS forestår sammen med Dansk Kvalitetsdatabase for Livmoderhalskræftscreening en løbende monitorering af den differentierede implementering. Monitoreringen er fastlagt med henblik på hurtigst muligt at kunne afslutte den differentierede implementering frem mod et tilpasset dansk livmoderhalskræftscreeningstilbud. Der forventes behov for en implementeringsperiode på 2-3 år til at belyse fordele og ulemper. Ved afslutningen af implementeringsperioden vil NSLS rapportere erfaringerne fra den differentierede implementering til SST og Danske Regioner og belyse, hvordan fremtidens livmoderhalskræftscreening bedst indrettes.

Perspektivering

Med den differentierede implementering af HPV-baseret screening tager dansk livmoderhalskræftscreening et væsentligt skridt i retning af reduktion af kræft med samtidig minimering af overdiagnostik.

Korrespondance Jesper Bonde. E-mail: jesper.hansen.bonde@regionh.dk
Antaget 22. december 2021
Publiceret på ugeskriftet.dk 28. februar 2022
Interessekonflikter Der er anført potentielle interessekonflikter. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på ugeskriftet.dk
Referencer findes i artiklen publiceret på ugeskriftet.dk
Artikelreference Ugeskr Læger 2022;184:V04210327