Direkte orale antikoagulantia til behandling af cancerassocieret trombose

Cancerassocieret trombose (CAT) omfatter venøs tromboemboli (VTE), hyppigst lungeemboli (LE) og dyb venetrombose (DVT), hos patienter med cancer. Trombose og cancer er tæt forbundne; 20% af patienterne med nydiagnosticeret VTE har eksisterende cancer [1], og blandt patienter med VTE uden oplagte udløsende risikofaktorer vil knap 5% få diagnosticeret cancer det følgende år [2]. Antikoagulationsbehandling (AK-behandling) af patienter med cancer er derfor en hyppig problemstilling. Grundet udfordringer med vitamin K-antagonist (VKA)-behandling til patienter med cancer [3, 4] har man i de seneste 10-15 år anbefalet behandling med lavmolekylært heparin (LMH) ved CAT. Nyere randomiserede studier har dog vist mindst ligeværdig effekt og sikkerhed af direkte orale antikoagulantia (DOAK) af typen orale faktor Xa-hæmmere (dvs. apixaban, edoxaban og rivaroxaban) og LMH hos patienter med CAT [5-7]. Trombinhæmmeren dabigatran er utilstrækkeligt undersøgt i denne population, og i det følgende anvendes akronymet DOAK som samlebetegnelse for faktor Xa-hæmmerne alene. I flere nationale og internationale guidelines anbefales nu DOAK som førstevalg ved CAT [8-12]. Siden 2023 har DOAK på lige fod med LMH kunnet udleveres vederlagsfrit fra hospitalerne til patienter med CAT [13].

Formålet med denne artikel er at gennemgå baggrunden for de opdaterede anbefalinger for AK-behandling af CAT og bidrage til implementering af anbefalingerne i klinisk praksis. Artiklen dækker ikke cancerudredning ved uprovokeret VTE og forebyggelse af VTE hos patienter med cancer. Her henvises til den nationale CAT-retningslinje fra Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase [11]. Hverken DOAK eller LMH er undersøgt i kliniske studier med patienter med cancer og indikation for AK-behandling pga. atrieflimren eller atrieflagren. Understøttet af guidelines [8, 11] og den tilgængelige evidens på området [14] finder forfatterne det dog acceptabelt at ekstrapolere viden om sikkerhed af DOAK-behandling ved CAT til patienter med cancer og atrieflimren eller atrieflagren.

Evidens for brug af direkte orale antikoagulantia ved cancerassocieret trombose

Effekt og sikkerhed af DOAK er sammenlignet med LMH hos patienter med aktiv cancer og akut VTE i en række randomiserede, ublindede multicenterstudier (Tabel 1) [5-7, 15-17]. Samlet er der i studierne randomiseret knap 4.000 patienter til behandling med enten DOAK eller LMH, overvejende apixaban og dalteparin. Omkring en tredjedel af de inkluderede VTE-tilfælde var incidentelle. Patienterne blev fulgt i 6-12 mdr. mht. udvikling af blødning og ny VTE, vurderet separat eller kombineret og overvejende analyseret ift. non-inferiority. Studieresultaterne fremgår af Tabel 1. I en nylig metaanalyse fandtes samlet en signifikant bedre effekt af DOAK end af LMH ved behandling af CAT i form af 33% lavere relativ risiko (RR) for at udvikle ny VTE inden for 6 mdr. (RR 0,67; 95% konfidensinterval (KI): 0,52-0,85) [18]. Mens risikoen for alvorlig blødning er sammenlignelig for DOAK og LMH (RR 1,17; 95% KI: 0,82-1,67), er risikoen for klinisk relevant ikkealvorlig blødning størst ved behandling med DOAK (RR 1,66; 95% KI: 1,31-2,09) [18].

Overvejelser ved valg af antikoagulationsbehandling ved cancerassocieret trombose

De fleste patienter med CAT vil kunne behandles med DOAK. Visse karakteristika relateret til patienten og cancersygdommen, som uddybet herunder, kan dog gøre, at ét DOAK-præparat er mere attraktivt end de øvrige, eller at LMH foretrækkes frem for DOAK, vedvarende eller i en periode. Patientens præferencer skal ligeledes tages i betragtning.

Tabel 2 beskriver de forskellige DOAK- og LMH-præparater, der kan anvendes ved CAT, og et forslag til valg af behandlingsstrategi ved CAT er givet i Figur 1. VKA frarådes grundet inferiør effekt og øget risiko for mindre blødninger sammenlignet med LMH [3, 4]. VKA er dog ikke kontraindiceret ved cancer eller pågående antineoplastisk behandling og kan anvendes ved absolut indikation for VKA (oftest mekanisk hjerteklap).

Lokalisation af primærtumoren

Fraset nonmelanom hudcancer indgik alle cancertyper, herunder hæmatologiske, i de randomiserede studier (Tabel 1) [5-7, 15-17]. De sjældnere cancertyper (f.eks. primær hjernecancer og malignt melanom) var dog kun repræsenterede med få inkluderende patienter. Mens effekten af DOAK vs. LMH ved CAT synes konsistent på tværs af cancertyper, har subgruppeanalyser fra studierne vist øget risiko for alvorlig blødning hos patienter, som havde gastrointestinal (GI)-cancer eller urotelialcancer og var blevet behandlet med rivaroxaban eller edoxaban. I SELECT-D [6] og HOKUSAI VTE Cancer [7, 18] var hyppigheden af alvorlig blødning i opfølgningstiden blandt patienter, som havde GI-cancer og var blevet behandlet med rivaroxaban eller edoxaban hhv. 9% (8/91) og 13% (21/165) mod 6% (5/86) og 4% (5/140) i studiernes dalteparinarme. Blandt patienter med urotelialcancer var risikoen for alvorlig blødning 10% (1/10) og 13% (2/16) ved behandling med hhv. rivaroxaban og edoxaban vs. 0% (0/4) og 0% (0/14) i dalteparinarmene. I CARAVAGGIO [5, 19] observerede man ikke en øget risiko for alvorlig blødning blandt patienter med GI- eller urotelialcancer behandlet med apixaban sammenlignet med dalteparin (hhv. 5% (9/188) og 5% (9/187) ved GI-cancer og 8% (1/13) og 6% (1/17) ved urotelialcancer).

Den højere risiko for klinisk relevant ikkealvorlig blødning ved behandling med DOAK viser sig klinisk som en højere forekomst af GI-blødning, hæmaturi og epistaxis [5, 6, 18].

Der er ingen cancertyper, hvor behandling med DOAK er kontraindiceret, men pga. ovenstående anbefales apixaban eller LMH frem for edoxaban og rivaroxaban ved GI-cancer og urotelial cancer. Ved recidiverende mindre blødninger (særligt hæmaturi og epistaxis) på apixaban anbefales skift til LMH [19].

Patientkarakteristika

Trombocytopeni, nyreinsufficiens og leverfunktionspåvirkning kan påvirke valg og dosis af AK-præparat ved CAT. De specifikke anbefalinger er angivet i Figur 1 og Tabel 2 og er beskrevet i detaljer i [20].

Hvis opkastning og diarré under antineoplastisk behandling har et omfang, der vurderes at kompromittere absorptionen af perorale lægemidler, herunder DOAK, anbefales LMH.

Patienter med øget blødningsrisiko

Patienter med cancer har to-tre gange højere risiko for blødning, end patienter uden cancer har [21]. Optimering af modificerbare risikofaktorer for blødning er derfor særligt vigtig, dvs. seponering af NSAID og trombocythæmmere, hvis muligt, samt behandling af hypertension. Fraset forskellene beskrevet i ovenstående afsnit om cancertyper, er den øgede blødningsrisiko ved cancer uafhængig af typen af AK-behandling. DOAK frarådes ved trombocytopeni under 50 × 10⁹/l [8, 11], og hos udvalgte patienter med særlig stor risiko for alvorlig blødning kan LMH være at foretrække frem for DOAK pga. kortere halveringstid og tilgængeligheden af en antidot (Tabel 2). Dette gælder patienter med nylig apopleksi, udbredte hjernemetastaser og nylig alvorlig blødning. Hos patienter med recidiverende transfusionskrævende blødning bør dosisreduktion eller ophør af AK-behandling overvejes under hensyntagen til tidspunkt og sværhedsgrad af VTE-tilfældet. Brug af vena cava-filter frarådes [10, 12].

Lægemiddelinteraktioner

Bekymring for lægemiddelinteraktion (DDI) mellem DOAK og den antineoplastiske behandling har udfordret implementeringen af DOAK til behandling af CAT [22]. Viden på området er dog øget de seneste år, og risikoen for klinisk betydende DDI ved behandling af patienter med cancer med DOAK vurderes generelt lav. I Tabel 2 angives de lægemiddelegenskaber, der potentielt kan føre til DDI med DOAK. Kun få lægemidler har de omtalte egenskaber. I en nylig gennemgang vurderede man, at 18 ud af 100 udvalgte antineoplastiske lægemidler (Figur 2) havde potentiale for klinisk relevant DDI med DOAK (overvejende rivaroxaban), og heraf var der blot ét lægemiddel (ciclosporin) med risiko for DDI med alle tre DOAK [23]. I subgruppeanalyser af de randomiserede studier, hvor 60-70% fik aktiv behandling i studieperioden, fandt man ligeledes sammenlignelig effekt og sikkerhed af DOAK og LMH hos patienter i behandling med potentielt interagerende antineoplastisk behandling [7, 24].

Der findes flere digitale værktøjer, der kan anvendes som støtte i vurderingen af DDI-risikoen ved behandling af patienter med cancer med DOAK, herunder CAT-app.dk.

Særlige udfordringer under antikoagulationsbehandling af cancerassocieret trombose

Nedenfor gennemgås udvalgte erfaringsmæssigt udfordrende problemstillinger ved behandling af patienter med cancer med såvel DOAK som LMH. Der gives overordnede anbefalinger for håndtering, men ikke sjældent vil der være behov for case by case-drøftelse i multidisciplinære team.

Recidiv af venøs tromboemboli under igangværende antikoagulationsbehandling

I de randomiserede studier, hvor man sammenlignede DOAK og LMH ved CAT, var hyppigheden af recidiv af VTE i opfølgningstiden (6-12 mdr.) på hhv. 5,4% og 8,3% [25]. Hvis et recidiv kan forklares af nylig pausering, underdosering eller suboptimal komplians, optimeres den vanlige AK-behandling. Håndteringen af et uforklaret recidiv afhænger af patientens aktuelle AK-behandling. Anbefalingerne er baseret på observationelle studier af patienter med CAT med recidiv VTE trods LMH- eller VKA-behandling [26]. For patienter i behandling med dalteparin 150 IE/kg øges dosis til 200 IE/kg. Ved andre doser eller andre typer LMH anbefales dosisøgning til 125% af aktuelle dosis i 4-6 uger alt efter patientens blødningsrisiko. Ved recidiv af VTE under DOAK-behandling anbefales skift til LMH i terapeutisk dosis i 4-6 uger, hvorefter DOAK kan genoptages [12, 25, 27].

Recidiv af VTE trods igangværende AK-behandling er ofte et dårligt prognostisk tegn [28] relateret til en højtrombogen tilstand forårsaget af faktorer som stor tumorbyrde, aktiv kræftbehandling og intravenøse katetre. Hos patienter, hvor man ikke finder nogen forklaring, bør underliggende recidiv eller progression af cancersygdommen overvejes [27, 28].

Varighed af antikoagulationsbehandlingen

Aktiv cancer og igangværende antineoplastisk behandling er stærke risikofaktorer for recidiv, og patienter med cancer anbefales at fortsætte AK-behandlingen frem til de anses som frie for cancer og er ophørt med antineoplastisk behandling [11, 12]. Forlænget AK-behandling ud over 6 mdr. er som udgangspunkt ikke indiceret ved incidentel VTE eller trombose i relation til et intravenøst kateter, ofte centralt venekateter. Ved sidstnævnte gives minimum 3 mdr.s AK-behandling med forlængelse hvis kateteret lades in situ [11].

Der er begrænset erfaring med dosisreduktion af DOAK efter 6 mdr. hos patienter med cancer, hvorfor det som udgangspunkt anbefales, at terapeutisk dosering fastholdes ved forlænget behandling efter CAT [10]. Dosisreduktion af apixaban til 2,5 mg × 2 dagl. efter 6 mdr. medførte i et mindre randomiseret klinisk studie uændret forebyggelse af ny VTE og let nedsat risiko for ikkealvorlig blødning i de efterfølgende 12 mdr. [29]. Dette regime kan derfor overvejes hos patienter med høj blødningsrisiko, herunder patienter med blødning under DOAK i terapeutisk dosering.

Incidentel venøs tromboemboli

Tilfældigt opdaget eller incidentel VTE, på billeddiagnostiske undersøgelser udført af anden årsag end mistanke om VTE, udgør en betydelig del af VTE-tilfældene, særligt LE, blandt cancerpatienter. Patienter med cancer og incidentel VTE behandles på lige fod med symptomatiske patienter med VTE, dvs. i 6 mdr. [11, 12]. I modsætning til symptomatiske patienter, anbefales patienter med incidentel VTE som udgangspunkt at ophøre med AK-behandling efter 6 mdr., særligt ved mindre og helt asymptomatiske VTE-tilfælde (f.eks. perifer LE) [12, 30]. Hvis de incidentelle VTE-tilfælde er et recidiv, enten på eller efter ophørt AK-behandling, anbefales AK-behandling, så længe patienten har aktiv cancer.

Konklusion

DOAK (apixaban, rivaroxaban og edoxaban) er mindst lige så effektive som LMH til behandling af VTE hos patienter med cancer. DOAK anbefales derfor som førstevalgsbehandling, og størstedelen af patienter med CAT vil være egnet til DOAK-behandling. Valg af DOAK-præparat afhænger af cancerlokalisation og eventuelt interagerende farmaka. Apixaban eller LMH anbefales ved GI-cancer og uroteliale tumorer. LMH anbefales ved kontraindikationer mod DOAK og bør overvejes hos patienter med særlig høj blødningsrisiko. Hos de fleste patienter med cancer og VTE anbefales langvarig AK-behandling.