Dødelighed blandt børn af personer behandlet for kræft i barnealderen

Introduktion: Det frygtes, at behandlingsinducerede mutationer i germinalcellerne hos personer, som overlever en cancer i barne- eller ungdomsårene, kan overføres til næste generation og forøge risikoen for for tidlig død. Dokumentationen er imidlertid yderst sparsom.

Materiale og metoder: I undersøgelsen indgik der 2.513 børn af 1.329 overlevere efter børnecancer. Alle var identificeret i det befolkningsbaserede Cancerregister i perioden 1943-1996. Børnekohorten blev fulgt op for død i Dødsårsagsregisteret. Den standardiserede mortalitetsratio (SMR) blev udregnet ved anvendelse af standardtabeller for dødeligheden i den danske befolkning.

Resultater: I forhold til dødeligheden blandt børn i den generelle befolkning fandt vi en let forøget ikkesignifikant overdødelighed blandt børn af overlevere efter børnecancer (SMR = 1,2; 95% konfidensinterval (CI), 0,9-1,7). Overdødeligheden lå blandt piger og kunne primært tilskrives dødsårsagerne diabetes og infektionssygdomme - dog baseret på forholdsvis få dødsfald. Der kunne ikke påvises nogen sikker effekt af strålebehandling på dødeligheden i næste generation. Specielt sås der ingen dosis-respons-mæssig sammenhæng.

Diskussion: Taget som helhed støtter vores undersøgelse ikke mistanken om en øget dødelighed hos børn af overlevere efter kræft i barne- eller ungdomsårene, men en endelig afklaring kræver et noget større materiale end det danske.

Femårsoverlevelsen efter børnecancer er næsten tredoblet fra 1940'erne (23%) til 1980'erne (64%) pga. introduktionen af kemoterapi og den efterfølgende udvikling af kombinationsterapiformer [1] og skønnes i dag at være på over 70% [2]. Det er derfor blevet tiltagende vigtigt at vurdere, om den behandling, børnecancerpatienter har fået, udgør en risiko for næste generation.

Det er velkendt, at høje doser af radio- og kemoterapi medfører genmutationer i de somatiske celler med risiko for, at en ny primærtumor opstår efterfølgende [3]. Spørgsmålet er, om disse mutagene behandlingsformer også medfører germinalcellemutationer, der kan overføres til næste generation og her forårsage sygdom eller tidlig død.

Overlevere efter børnecancer udgør i dag den største enkeltgruppe af personer, som er udsat for høje niveauer af kendte mutagene påvirkninger inden reproduktionsalderen [4]. På trods af at børnecancerpatienters eksponeringsmæssige baggrund er veldokumenteret, er der publiceret overraskende få undersøgelser vedrørende helbredsskader på næste generation [5].

Dette studie er os bekendt det første, hvor man belyser den generelle og den årsagsspecifikke mortalitet blandt børn af overlevere efter børnecancer. Ud over at udsættelse for radioaktiv bestråling tidligere har været kædet sammen med en øget perinatal dødelighed blandt børn af kvinder, der har været diagnosticeret med Wilms tumor i barndommen [6-10] og blandt overlevere efter atombombesprængningerne i Japan [11], lå der ikke forud for undersøgelsen nogen viden eller forventninger om en generel eller årsagsspecifik overdødelighed i næste generation eller om biologiske mekanismer bag eventuelle positive fund.

Materiale og metoder

I denne landsdækkende undersøgelse, blev mortalitetsraten i en kohorte af børn af overlevere efter børnecancer sammenlignet med den tilsvarende rate i den generelle befolkning.

Børn og unge med kræft

Alle børn og unge diagnosticeret med cancer i alderen 0-19 år i perioden 1943-1996 blev identificeret i Cancerregisteret. Inklusionen omfattede kun de børnecancerpatienter, der var i live ved eller født efter Det Centrale Personregisters (CPRs) oprettelse den 1. april 1968, og som var blevet forældre i peri-oden 1968-1999. For hver overlever (indekspersonen) blev der fra Cancerregisteret indhentet oplysninger om personnummer, diagnosedato, tumortype og strålebehandling. Informa-tionen om strålebehandling var kun tilgængelig på et ja/nej- niveau.

Indekspersonerne blev fordelt i henhold til Birch & Marsdens internationale klassifikationssystem for børnecancer, som består af i alt 12 diagnostiske hovedgrupper [12] (Tabel 1 ). De af indekspersonerne, som var blevet strålebehandlet, blev desuden inddelt i fem grupper afhængig af det skønnede gonadale eksponeringsniveau (lavt, lavt/middel, middel, middel/højt, højt). Vurderingen blev foretaget af en erfaren radiofysiker ud fra oplysningerne om barnets diagnose, alder ved diagnosen, anvendte behandlingsrutiner og gonadernes afstand fra strålefeltet [13].

Idet vi gjorde brug af CPR's kobling af oplysninger mellem forældre og børn, blev overlevernes børn identificeret ved navn og personnummer. Kun børn født mindst ni måneder efter forælderens diagnosedato blev inkluderet i undersøgelsen, idet vi ikke ønskede at medtage børn, der potentielt kunne være eksponeret for strålebehandling og/eller kemoterapi in utero. For at reducere antallet af adoptivbørn ekskluderede vi desuden børn født i udlandet.

Dødsfald blandt indekspersonernes børn

Alle børn af overlevere blev fulgt op i Dødsårsagsregisteret fra fødselsdato til dato for død, udvandring eller til undersøgelsens afslutning ved udgangen af 1999.

Fra Dødsårsagsregisteret hentede vi den af Sundhedsstyrelsen anvendte kode for tilgrundliggende dødsårsag. De observerede dødsfald blev inddelt i 15 hovedgrupper (Tabel 2 ) på basis af oprindeligt 52 undergrupper i henhold til den Nordiske Forkortede Dødsårsagsliste [14]. En validering af dødsårsagerne foretaget ved at sammenholde dødsårsagskoden med tekstinformationen på børnenes dødsattester resulterede ikke i ændringer af dødsårsagerne på hovedgruppeniveau. Oplysninger om dødsårsager for de børn, der døde i 1998-1999, hvor informationen endnu ikke lå i Dødsårsagsregisteret, blev indhentet direkte fra dødsattesterne.

Den relative dødelighed

Det forventede antal dødsfald blev beregnet ved at multiplicere de landsdækkende mortalitetsrater med børnekohortens samlede observationstid under hensyntagen til risikoårenes fordeling på køn, samt femårs alders- og kalendertidsperioder. Stratumspecifikke mortalitetsrater var tilgængelige for årene 1968-1997. For årene 1998-1999 anvendte vi raterne for den seneste femårs kalendertidsperiode. Forholdet mell em det observerede og det forventede antal dødsfald - den standardiserede mortalitetsratio (SMR) - og tilhørende 95% sikkerhedsgrænser blev beregnet. Beregninger af sikkerhedsgrænser blev foretaget under antagelse af, at det observerede antal dødsfald er Poisson-fordelt [15]. En SMR-værdi på 1,0 angiver en dødelighed, som er på niveau med dødeligheden i den generelle befolkning. Sammenligning af SMR-værdier blev foretaget ved et eksakt test [16]. Intern vurdering af, om børnedødeligheden afhang af indeksforælderens køn og eventuelle strålebehandling uden inddragelse af dødeligheden i den generelle befolkning, blev foretaget i en Cox-regressionsanalyse med alder som underliggende tidsskala, stratificeret efter barnets køn og justeret for kalendertid.

Resultater

I undersøgelsen indgik i alt 1.329 overlevere efter børnecancer (indekspersoner) og deres 2.513 børn (1.269 drenge og 1.244 piger). Karakteristika for indekspersonerne er givet i Tabel 1. De 2.513 børn af overlevere blev fulgt op i samlet 40.947 personår. Medianopfølgningstiden var 15,3 år (variationsbredde: 0-32 år).

I opfølgningsperioden døde 43 børn, hvilket svarer til 20% flere dødsfald end forventet (Tabel 1). Den gennemsnitlige alder ved død var 8,5 år. Estimatet på risiko for død hos overlevernes børn var altså let forhøjet, men ikke signifikant forskelligt fra risikoen i den generelle befolkning. En opdeling efter barnets køn antydede, at risikoforøgelsen udelukkende skyldes en overdødelighed på 80% blandt pigerne. En sammenligning af SMR-værdier for de to køn viste, at overdødeligheden blandt piger var signifikant forskellig fra dødeligheden blandt drenge (p = 0,03).

Hverken blandt kvindelige overlevere eller blandt mandlige overlevere var dødeligheden hos børnene signifikant afvigende fra det forventede (Tabel 1), og der var ikke signifikant forskel mellem dødsraten for børn af indeksfædre og børn af indeksmødre (p = 0,43). Dødeligheden blandt børn af strålebehandlede overlevere var moderat forhøjet (50%), men ikke signifikant forskellig fra dødeligheden i den generelle befolkning. Dog fandt vi en grænsesignifikant overdødelighed blandt børn af strålebehandlede mødre (SMR = 1,8; 95% konfidensinterval (CI), 1,0-3,1) (ikke angivet i tabellen). Ved intern sammenligning af dødsraten uden hensyntagen til dødeligheden i generelbefolkningen sås imidlertid ikke signifikant forskel mellem dødsraten blandt børn af strålebehandlede mødre og raten blandt børn af strålebehandlede fædre (p = 0,38), og der var heller ikke signifikant forskel på raten blandt børn af strålebehandlede og børn af ikkestrålebehandlede (p = 0,26). En stratificering af risikoanalysen efter det skønnede gonadale eksponeringsniveau syntes heller ikke at underbygge hypotesen om en sammenhæng.

Desuden sås ingen forskel i dødeligheden blandt børn af indekspersoner, der havde fået diagnosticeret canceren inden for en bestemt årrække eller i en given alder (Tabel 1). Ligeledes havde indekspersonens cancerdiagnose ingen indflydelse på dødeligheden blandt børnene (Tabel 1).

Tabel 2 viser den årsagsspecifikke dødelighed. Blandt dødsårsagsgrupper med mere end tre dødsfald fandt vi øget dødelighed hos børnene som følge af diabetes (SMR = 7,1) og infektioner (SMR = 3,7). Da seks af de otte døde var piger, er det samtidig disse dødsårsager, som er baggrunden for den generelle overdødelighed blandt piger.

Eksklusion af dødsfald, der ikke umiddelbart kunne relateres til skader på germinalcellerne - ni dødsfald tilskrevet ulykker, selvmord og ydre årsager - reducerede ikke det overordnede risikoestimat for død blandt børn af overlevere (SMR = 1,4; 95% CI 1,0-1,9). Blandt de fem børn-forældre-relationer med cancer i begge generationer var der ingen oplagte familiære cancersyndromer [17].

Diskussion

I denne befolkningsbaserede undersøgelse fandt vi en let forøget, ikkesignifikant overdødelighed blandt børn af overlevere efter børnecancer i forhold til dødeligheden blandt børn i den generelle befolkning. Overdødeligheden lå blandt piger og kunne primært tilskrives dødsårsagerne diabetes og infektionssygdomme - dog baseret på forholdsvis få dødsfald. Der kunne ikke påvises nogen sikker effekt af strålebehandling på dødeligheden i næste generation. Specielt sås der ingen dosis-respons-sammenhæng.

Kliniske følger af skader på kønscellerne kan tænkes at medføre nedsat fertilitet, spontane aborter, præ- og perinatal dødelighed eller anden form for tidlig død, for tidlig fødsel, nedsat fødselsvægt, medfødte misdannelser, ændret kønsratio og cancer [4, 5].

Den mest omfattende undersøgelse af en eventuel arvelig genetisk effekt som følge af radioaktiv bestråling forud for befrugtningstidspunktet er baseret på en opfølgning af omtrent 70.000 graviditeter blandt overlevere efter atombombesprængningerne i Hiroshima og Nagasaki [18]. Man fandt ingen signifikant forøget forekomst af reproduktionsforstyrrelser, dog rapporterede man om en tendens til en dosis-respons-sammenhæng med antallet af misdannelser, dødfødsler og død i de første 14 dage efter fødslen [11]. Overlevere efter børnecancer har været udsatte for en bestråling, der er længere og mere intensiv end den bestråling, som japanske overlevere har modtaget [19]. Vores undersøgelse har yderligere den fordel, at vi har en velafgrænset og stort set komplet eksponeringsgruppe samt en fuldstændig opfølgning for dødsfald.

Højere perinatal dødelighed er sammen med en lavere gennemsnitlig fødselsvægt og en øget forekomst af misdannelser blevet observeret blandt børn af kvindelige overlevere, der har været behandlet med abdominal strålebehandling for Wilms tumor i barndommen [6-10]. Disse reproduktionsskader har dog næppe en genetisk baggrund, men skyldes snarere en vaskulær insufficiens af den gravide uterus og strukturelle ændringer som skoliose og fibrose af det omgivende væv [10]. I denne undersøgelse blev der kun observeret to dødsfald blandt 86 børn, hvis mor var blevet strålebehandlet for Wilms tumor. I undersøgelsen så vi ingen overdødelighed som følge af fødselskomplikationer og spædbarnsdødelighed (Tabel 2, indeholdt i gruppe 43 og 44). Overdødeligheden blandt piger kan være et tilfældigt fund.

Undersøgelsens væsentligste begrænsning er de relativt få observerede dødsfald. Da der ikke forelå nogen a priori-hypotese vedrørende de positive køns- og årsagsspecifikke fund, og da der i undersøgelsen testes mange sammenhænge, bør resultaterne af de årsagsspecifikke analyser, hvor det observerede antal med få undtagelser ligger på fem eller herunder, fortolkes med stor forsigtighed. Den generelle dødelighed må især i små undersøgelser anses for at være et relativt groft mål, da de fleste biologiske sammenhænge mellem årsag og virkning rammer specifikt.

I modsætning til oplysninger om stråleterapi er oplysninger om kemoterapi i Cancerregisteret ikke af en kvalitet, så vi er i stand til at vurdere en eventuel selvstændig negativ effekt. Et groft skøn tyder dog ikke på, at der er en betydelig overdødelighed blandt børn af overlevere behandlet med kemoterapi, idet vi i gruppen af børn med leukæmi, hvor så godt som alle behandles med kemoterapi, kun observerede et dødsfald blandt 131 børn. For at reducere antallet af adoptivbørn blev børn født i udlandet ekskluderet. Da der i Danmark ikke er adgang til oplysninger om adoption, kan der dog stadig restere enkelte adoptivbørn i undersøgelsen. Endvidere kan børn født i nyere tid være undfanget ved sæd, der er frosset ned før opstart af cancerbehandlingen eller ved sæddonation.

Vi ser altså ingen generelt forhøjet dødelighed hos børn af overlevere efter kræft i barne- og ungdomsårene. Overdødeligheden blandt pigebørn har vi ikke kunnet forklare, men da den er baseret på få observationer, har vi igangsat en undersøgelse på fællesnordisk plan, netop med det formål at øge mulighederne for at vurdere specifikke relationer mel lem børnecancerbehandling og årsagsspecifik dødelighed i næste generation. På basis af resultaterne af denne undersøgelse synes der således ikke at være grund til bekymring for næste generation.

Jeanette F. Winther, Kræftens Bekæmpelse, Institut for Epidemiologisk Kræftforskning, Strandboulevarden 49, DK-2100 København Ø. E-mail: jeanette@cancer.dk

Antaget: 10. februar 2004

Interessekonflikter: Ingen angivet

Taksigelse: Tak til Andrea Meersohn, Institut for Epidemiologisk Kræftforskning, for programmørbistand.

Dette projekt blev støttet af Nordisk Cancer Union (NCU), Kræftens Bekæmpelse og National Industris Fond.