Dødelighed ved difteri-tetanus-pertussis-vaccine

Difteri-tetanus-pertussis (DTP)-vaccinen har i årtier været anvendt globalt og i det danske børnevaccinationsprogram ved tre, fem og 12 måneder samt fem år. I 2023 var den globale vaccinationsdækning med tre DTP-vacciner 84%, og WHO skønner, at vaccinen bidrager til at redde 3,5-5 mio. børns liv hvert år [1].

Øget dødelighed efter DTP-vaccine, angivelig særligt for piger, har været sporadisk beskrevet [2-4]. Den potentielle negative effekt ved DTP-vaccine omtales som ikkespecifik negativ vaccineeffekt, jf. hypotesen om, at vacciner skulle kunne medføre afledte generelle positive og negative helbredseffekter [5]. Denne statusartikel belyser spørgsmålet, om DTP-vaccine medfører øget børnedødelighed, via gennemgang af data fra de nyeste studier, der hhv. støtter og modsiger hypotesen.

Generelle forhold vedrørende difteri-tetanus-pertussis-vaccine

I Danmark indførtes vaccination mod difteri, tetanus og pertussis i hhv. 1943, 1949 og 1961 og medførte fald i forekomst af de tre sygdomme [6] og børnedødelighed [7]. I dag anvendes kombinationsvacciner, hvis sikkerhedsprofil og beskyttende effekt varierer afhængigt af, om der anvendes helcelle- (DTPw) eller acellulære komponenter (DTPa) til kighostedelen. DTPw anvendes primært i udviklingslande på grund af lavere omkostninger og bedre immunitet trods flere bivirkninger, og DTPa anvendes primært i industrialiserede lande på grund af bedre sikkerhedsprofil og færre bivirkninger. Begge vaccinetyper indgår i denne gennemgang. Alle typer DTP-vacciner giver god beskyttelse mod difteri og tetanus med mindre forskelle i beskyttelsen mod kighoste [8].

Studier til undersøgelse af dødelighed efter difteri-tetanus-pertussis-vaccine

Observationsstudier udgør størstedelen af litteraturen omkring DTP-vaccine, idet randomisering til placebo er uetisk. RCT sammenligner DTP-vaccinetyper, eller tidspunktet for vaccinen forskydes. Som originaldata gennemgås i denne artikel den mest aktuelle evidens og de største studier fordelt på fem observationsstudier fra Guinea-Bissau [2-4], Danmark [9] og Indien [10], to RCT fra Sverige [11] og Guinea-Bissau [12] samt et systematisk review [5] og en metaregressionsanalyse [13] (Tabel 1).

Observationsstudier fra Guinea-Bissau

Med fund af øget dødelighed efter difteri-tetanus-pertussis-vaccine, 2017

Et studie omfattede 651 spædbørn i alderen 3-5 måneder. Studiet, som blev publiceret i 2017, var baseret på historiske data indsamlet i 1980-1983 og var post hoc-analyseret [4]. Der observeredes fem dødsfald i den endnu ikke vaccinerede gruppe og 11 dødsfald i den vaccinerede gruppe, og mortalitets-hazard ratio (HR) var på 5,00 (95% konfidensinterval (KI): 1,53-16,3): 9,98 (95% KI: 0,81-123,0) for piger og 3,93 (95% KI: 1,01-15,3) for drenge [4]. Af fodnoten i tabel 3 i [4] fremgår det, at 30% af de angiveligt ikkevaccinerede alligevel var vaccinerede med enten DTP-vaccine eller oral poliovaccine (OPV).

Uden fund af øget dødelighed efter difteri-tetanus-pertussis-vaccine

2018

Et studie omfattede 702 spædbørn i alderen 6-35 måneder og var baseret på historiske data indsamlet i 1978-1981 og var post hoc-analyseret [2]. I artiklen indgår der tre supplerende analyser af udfaldet død uden nærmere angivelse af primære, sekundære og tertiære udfald [2].

Analyse 1: Antal døde med DTP-vaccine ± OPV vs. ingen DTP-vaccine var hhv. 18 og fem, hvilket gav statistisk ikkesignifikant HR på 2,01 (95% KI: 0,74-5,41): 6,67 (95% KI: 0,84-52,84) for piger og 1,04 (95% KI: 0,32-3,40) for drenge [2].

Analyse 2: Antal døde med DTP-vaccine ± OPV vs. ingen DTP-vaccine var hhv. 32 og ti, hvilket gav statistisk ikkesignifikant HR på 1,48 (95% KI: 0,72-3,06): 2,91 (95% KI: 0,84-10,00) for piger og 0,88 (95% KI: 0,34-2,62) for drenge [2].

Analyse 3: Antal døde med DTP-vaccine ± OPV vs. ingen DTP-vaccine var hhv. 28 og 14, hvilket gav statistisk ikkesignifikant HR på 1,77 (95% KI: 0,93-3,38) sammenlignet med børn, der havde modtaget en levende vaccine eller ingen vaccine, og på 1,90 (95% KI: 0,92-3,94), hvis de kun blev sammenlignet med børn, der kun havde modtaget levende vaccine [2]. De ikkesignifikante resultater til trods konkluderer artiklen, at »DTP was associated with increased child mortality, particularly for girls« [2].

2022

Et studie fulgte 2.398 spædbørn fra 2010 til 2014 og genbesøgte, jf. artiklens titel »Retesting the hypothesis that early diphtheria-tetanus-pertussis vaccination increases female mortality: an observational study within a randomised trial«, hypotesen om øget dødelighed ved DTP-vaccine [3]. Tidlig DTP-vaccine vs. forsinket/ingen DTP-vaccine gav 16 og 13 døde og statistisk ikkesignifikant justeret mortalitetsrateratio (aMRR) på 1,09 (95% KI: 0,44-2,69): 1,19 (95% KI: 0,45-3,15) for piger og 0,77 (95% KI: 0,14-4,19) for drenge [3].

Observationsstudie fra Danmark

Uden fund af øget dødelighed efter difteri-tetanus-pertussis-vaccine, 2019

I et registerbaseret kohortestudie indgik 1.122.929 børn i alderen 0-16 måneder [9]. Justeret HR (aHR) og absolutte risici blev beregnet for udfaldet børnedødelighed. Eksponeringen var kombinationen af de rutinemæssige vacciner mod DTP-polio-Haemophilus influenzae type b og mæslinger-fåresyge-røde hunde (MFR) i den tidlige barndom. Hospitalsindlæggelse på grund af ulykker blev analyseret som negativ kontrol [9]. I gruppen tre DTP-vacciner vs. ingen vaccine var der 93 og 29 døde, hvilket gav ikkesignifikant aHR = 1.51 (95% KI: 0,96-2,38). For gruppen med tre DTP-vacciner + MFR-vaccination sås statistisk signifikant lavere justeret dødelighed end referencegruppen med tre DTP-vacciner, aHR = 0,45 (95% KI: 0,35-0,57) [9]. Børn med kun en eller to DTP-vacciner havde højere risiko for at dø, hhv. aHR på 1,96 (95% KI: 1,34-2,89) og 1,55 (95% KI: 1,14-2,13) [9]. Vaccination med tre DTP + MFR var forbundet med en reduceret risiko for hospitalsindlæggelse på grund af ulykker, aHR = 0,83 (95% KI: 0,80-0,85), sammenlignet med referencegruppen med tre DTP-vacciner [9]. Studiet bekræftede ikke hypotesen om, at DTP-vaccine øger dødeligheden, men bekræftede residual konfounding i et nøje justeret observationsstudie [9].

Observationsstudie fra Indien

Uden fund af øget dødelighed efter difteri-tetanus-pertussis-vaccine, 2005

En stor kohorte af spædbørn (n = 10.274) randomiseret til tilskud af A-vitamin ved fødslen blev fulgt til seksmånedersalderen for overlevelse [10]. I de statistiske analyser undersøgtes efterfølgende, hvad Bacillus Calmette-Guérin (BCG)- samt DTP-vaccination betød for spædbørnenes risiko for at dø. Af artiklens tabel 3 [10] fremgår, at vaccination med DTP ± BCG i meget høj grad var forbundet med nedsat dødelighed, både hos piger og drenge; i gruppen uden DTP- ± BCG-vaccine døde 169 vs. 39 med DTP- ± BCG-vaccine [10]. Artiklen konkluderer, at alle tre vacciner (BCG, DTP og OPV), som blev undersøgt, var forbundet med beskyttelse mod død [10].

RCT fra Sverige

Uden rapporterede dødsfald ved difteri-tetanus-pertussis-vaccine, 1997

I alt 82.892 spædbørn i alderen 2-3 måneder blev randomiseret til vaccination med tokomponent-DTPa (n = 20.697), trekomponent-DTPa (n = 20.728), femkomponent-DTPa (n = 20.747) eller DTPw (n = 20.720) [11]. Spædbørnene blev vaccineret ved tre, fem og 12 måneder eller ved tre, fire og seks måneder. Data for alle rapporterede tilfælde af dyrkningsbekræftet kighoste blev indsamlet ved treårsopfølgning [11]. Studiet sammenligner DTP-vaccinetyper og har ikke et primært udfald på dødelighed. Qua studiets størrelse er analysen af sikkerhedsdata dog relevant i vurderingen af, om DTP-vaccine skulle være forbundet med øget dødelighed. Fire børn døde, og børnedødeligheden i baggrundsbørnebefolkningen var i 1992 5,3/1.000 [14]. Studiet rapporterer ingen dødsfald forbundet med vaccinerne under forsøget [11]. Forekomst af høj feber, kramper og hypotoni var hyppigere ved vaccination med DTPw sammenlignet med vaccination med de acellulære typer [11].

RCT fra Guinea-Bissau

Med færre dødsfald ved difteri-tetanus-pertussis-vaccine end uden, 2011

I et mindre, ikkefuldført RCT blev 568 børn i alderen 9-48 måneder randomiseret til at få mæslingevaccine (MV) + DTP-vaccine + OPV eller MV + OPV. Efter et år oplevede DTP-vaccine + MV + OPV-gruppen 0,6% dødelighed (n = 2 af 287; en pige, en dreng) vs. 1,8% (n = 5 af 281; tre piger, to drenge) i MV + OPV-gruppen [12]. Artiklen anfører statistiske test for mere end 100 ikkeprioriterede udfald, men ingen for dødelighed [12].

Undersøgelser af 17 difteri-tetanus-pertussis-vaccine-studier

Systematisk review, 2016

The WHO Strategic Advisory Group of Experts (SAGE) udarbejdede i 2016 et systematisk review af ikkespecifik effekt og all-cause mortalitet ved BCG-, mæslinge- og DTP-vaccine [5]. For DTP-vaccine blev 17 observationsstudier inkluderet (16 kohortestudier og et case-kontrol-studie), og syv studier blev ekskluderet på grund af meget høj risiko for bias [5]. Resultatet var en statistisk ikkesignifikant gennemsnitlig relativ risiko (RR) for all-cause mortalitet efter DTP-vaccination på 1,38 (95% KI: 0,92-2,08) i ti observationsstudier, hvoraf alle vurderedes at være i høj risiko for bias [5]. Analysen af effekten af DTP-vaccine på dødelighed hos piger vs. drenge viste statistisk ikkesignifikant RR på 0,72 (95% KI: 0,46-1,14) [5]. I artiklen beskrives de potentielle, ikkespecifikke vaccineeffekter som inkonsekvente [5].

Metaregressionsanalyse, 2019

Udvælgelsen af studier i føromtalte systematiske review af Higgins et al [5] er siden blevet diskuteret på grund af den høje risiko for bias i observationsstudier. I en metaregressionsanalyse blev alle 17 DTP-vaccinestudier, som var inkluderet i reviewet [5], analyseret systematisk for risiko for selektionsbias, misklassificering af eksponering og udfald, konfounding og differentielle kointerventioner [13]. Analysen viser, at den observerede effekt af DTP-vaccine fundet i individuelle studier på all-cause mortalitet udelukkende kan findes i studier udført i Guinea-Bissau, jf. artiklens figur 1, og at bias ikke kunne udelukkes som en del af forklaringen [13].

Diskussion

Denne gennemgang viser, at data vedr. øget dødelighed ved DTP-vaccine baseres på små tal [4] med øget risiko for tilfældig variation. Data har ikke kunnet repliceres i observationsstudier udført i lavindkomst- [2, 3, 10] eller højindkomstlande [9]. Et stort RCT har ikke rapporteret dødsfald som følge af DTP-vaccine [11], mens en subgruppe i et RCT har rapporteret færre dødsfald med DTP-vaccine end uden [12].

Bias er en velkendt fejlkilde ved observationsstudier [15, 16] og er særligt udtalt for vaccinestudier [17-22]. Stramt undersøgelsesdesign, en forudplanlagt, stringent statistisk analyseplan og justering for alle relevante konfoundere reducerer risiko for bias og konfounding og øger sandsynligheden for, at resultater fra observationsstudier kan repliceres [23-28]. Negative kontroller illustrerer imidlertid, at observationelle vaccinestudier trods justeringer indeholder residual konfounding [9, 22], hvorfor tolkning af, hvilke effekter der kan tilskrives healthy-wealthy vaccinée-bias vs. reel vaccineeffekt, er begrænset i selv meget store observationelle datasæt [9, 10, 17-22].

Ud over healthy-wealthy vaccinée-selektionsbias kan betydende bias i observationelle vaccinestudier skyldes venstrecensurering (begivenhed er sket før studiets start og registreres ikke) eller højrecensurering (data mangler, da observationen sluttede, før begivenheden indtrådte) [29]. Post hoc-analyser af post hoc-selekterede historiske observationelle data udgør et metodologisk problem, idet analyserne er vanskelige for andre forskere at efterprøve [2, 4]. Observationsstudier er derfor primært hypotesegenererende, mens RCT er nødvendige for at bevise kausalitet [21, 22]. SAGE-reviewet fra 2016 identificerede kun observationsstudier og ingen RCT for dødelighed ved DTP-vaccine [5]. Forfatterne peger på, at randomiserede studier er vejen frem til at fastslå sikkerheden omkring DTP-vaccine [5]. I RCT NCT00244673 rekrutteredes 6.534 børn i Guinea-Bissau 2005-2011 med henblik på at undersøge effekten af ikke at administrere DTP-vaccine samtidig med eller efter MV med børnedødelighed som primært udfald. Hovedudfaldet (mortalitet) af dette RCT viste ingen forskel imellem sammenligningsgrupperne (personlig kommunikation med J. Agergaard). Fraset sekundære udfald [12] er data aldrig publiceret i et videnskabeligt tidsskrift (personlig kommunikation med J. Agergaard), hvorfor NCT00244673 ikke indgik i SAGE-reviewet [5].

En pragmatisk måde at undersøge, om DTP-vaccine skulle være forbundet med øget dødelighed, vil være at kigge på kurver for børnedødelighed i f.eks. Danmark og Guinea-Bissau. Kurverne støtter ikke hypotesen om øget børnedødelighed eller øget dødelighed blandt piger sammenlignet med drenge efter introduktion af DTP-vaccine (Figur 1 og Figur 2) [30].