Dopaminerge lægemidler til behandling af depression

Depression er en lidelse, der ifølge ICD-10 defineres ved mindst to ugers tilstedeværelse af nedtrykthed, nedsat lyst eller interesse, nedsat energi eller øget trætbarhed samt en række ledsagesymptomer, uden at der kan påvises organisk ætiologi [1]. Den er en af de mest prævalente psykiske lidelser i Danmark og har store sundhedsøkonomiske konsekvenser, i 2015 havde depression en punktprævalens på 3,2%, og de samfundsmæssige omkostninger var på 8,9 mia. kr. [2]. Førstevalg til farmakologisk behandling af moderat-svær depression er antidepressiva, der typisk modulerer serotonerg og noradrenerg neurotransmission, f.eks. gennem hæmning af genoptagelse fra synapsekløften [3]. Mens disse lægemidler forbedrer udsigterne for mange patienter, opnår en tredjedel af patienterne ikke remission efter at have forsøgt fire forskellige antidepressiva [4].

En klinisk faktor, der forudsiger dårlig behandlingsrespons på antidepressiv behandling, er anhedoni [5, 6], som det derfor kan være vigtigt at være opmærksom på for at finde bedre behandlingsmuligheder. Anhedoni betegner nedsat evne til at finde lyst til og interesse i aktiviteter, der normalt ville medføre glæde, og er dermed tæt knyttet til ét af kernekriterierne for depression [1]. Anhedoni skyldes deficit i en række processer, der er nødvendige for at tilpasse adfærden til belønnende omstændigheder: forventning, målrettethed, motivation, beslutningstagen, nydelse, indlæring mv. [6].

Dopamin er en central neurotransmitter i reguleringen af de belønningsrelaterede processer, hvilket gør det nærliggende at undersøge dopamins rolle i udviklingen og vedligeholdelsen af depression [7]. Undersøgelser tyder på, at patienter med depression har reducerede dopaminniveauer i de mesolimbiske projektioner (Figur 1), og at forstyrrelser i det komplekse samspil mellem serotonin, noradrenalin og dopamin spiller en rolle i udviklingen af depression [7].

Det er da også påvist, at lægemidler med direkte virkning på dopaminsystemet har effekt på depression. Nærværende artikel beskriver de studier, der belyser behandlingseffekten af udvalgte dopaminerge lægemidler på depression, samt hvilke områder der mangler viden på.

PRAMIPEXOL

En oplagt farmakologisk måde at påvirke dopaminsystemet på er direkte stimulering af dopaminreceptorerne D1-D5. Dopaminagonister med forskellige affiniteter til disse receptorer har været undersøgt til behandling af depression, og den bedste effekt med færrest bivirkninger fandtes ved pramipexol [8] (Tabel 1). Pramipexol er en specifik agonist for D3-receptoren, der bl.a. findes i striatum, hvor den stimuleres via mesolimbiske dopaminerge baner fra det ventrale tegmentum [9] (Figur 1).

I en metaanalyse af fem randomiserede kontrollerede studier (RCT) med i alt 504 patienter fandt man højere responsrater (RR) (> 50% reduktion i symptomratingskala) for pramipexol end for placebo (rateratio (RR): 1,77; 95% konfidens-interval (KI): 1,11-2,82), men ingen forskel i behandlingseffekt ift. selektive serotonin-genoptagelsesinhibitorer (SSRI) [10]. I det største (n = 174) af studierne sammenlignede man tre forskellige doser pramipexol (0,375 mg, 1 mg og 5 mg dagligt) med fluoxetin 20 mg hhv. placebo til behandling af moderat til svær depression [11]. Man fandt, at pramipexol 1 mg efter otte uger medførte større reduktion i Hamiltons Depression Rating Scale (HDRS) end placebo, men ikke større reduktion end fluoxetin, og at 5 mg medførte større reduktion i HDRS end fluoxetin. Kun pramipexol 5 mg medførte en højere RR end placebo. Der sås en større dropoutrate pga. bivirkninger i gruppen, der blev behandlet med pramipexol 5 mg, end i de andre grupper, hvilket blev tilskrevet den relativt hurtige optitrering til 5 mg (på 14 dage, sammenholdt med op til syv ugers optitrering i andre studier). De mest almindelige bivirkninger, som blev registreret, var hovedpine, kvalme, døsighed, svimmelhed og søvnbesvær, hvilket er kendte bivirkninger af pramipexol.

Pramipexol bliver brugt til behandling af Parkinsons sygdom og restless legs-syndrom i Danmark. Tilsyneladende kan behandling for depression kræve højere doser end dem, der sædvanligvis bruges mod Parkinsons sygdom (maks. 3,15 mg), hvilket kræver forsigtighed ved optitreringen.

BUPROPION

I basalganglierne bliver dopamin genoptaget af dopamintransporteren (DAT), mens det i den præfrontale cortex primært er noradrenalintransporteren (NAT), der står for genoptagelsen. Serotonin-noradrenalin-genoptagelsesinhibitorer (SNRI), såsom duloxetin, hæmmer NAT og derved også præfrontal dopamingenoptagelse. Bupropion hæmmer både DAT og NAT og øger derved dopamintilgængeligheden i både mesolimbiske og mesokortikale pathways (Figur 1).

I et systematisk review med metaanalyse sammenlignede man bupropions effekt med hhv. placebo og andre antidepressiva, og man undersøgte desuden effekten af bupropion givet sammen med andre antidepressiva [12]. I metaanalysen inkluderedes 5 RCT’er (n = 2.127), og man fandt, at bupropion medførte større symptomreduktion (Hedges g: 2,02; 95% KI: 2,92-1,11) end placebo. Bupropion havde en effekt, som svarede til andre antidepressivas (herunder sertralins, fluoxetins og venlafaxins) og var desuden effektivt som add-on til andre antidepressiva (især SSRI). Hyppige bivirkninger var mundtørhed, søvnbesvær, hovedpine og kvalme. Byrden af bivirkninger fandtes at være sammenlignelig med byrden ved andre antidepressiva. Der sås faktisk vægttab og bedret seksuel tilfredshed ved behandling med bupropion alene og lindring af vægtrelaterede og seksuelle bivirkninger af SSRI efter tillæg af bupropion.

Bupropion er i andre lande (bl.a. USA) godkendt til behandling af depression. I Danmark bruges depottabletten som understøttende behandling til rygeophør, da bupropion samtidigt hæmmer flere nikotinreceptorer. Som kombinationstablet med naltrexon bliver bupropion desuden brugt som behandling mod adipositas. Rådet for Anvendelse af Dyr Sygehusmedicin (RADS) nævner bupropion til behandling af depression i de tilfælde, hvor vægtøgning eller seksuel dysfunktion ønskes undgået, men anbefaler ikke rutinemæssig brug af bupropion mod depression [13]. De amerikanske produktvejledninger foreslår en vedligeholdelsesdosis på 300 mg/døgn.

SELEGILIN

Dopamin bliver nedbrudt i neuronernes mitokondrier af enzymet monoaminoxidase B (MAO B). Selegilin er en irreversibel MAO B-hæmmer, der er påvist at have neuroprotektive egenskaber i substantia nigras dopaminerge neuroner [14]. Selegilin i højere doser hæmmer også MAO A, der i leveren nedbryder neurotransmitterne noradrenalin og serotonin samt tyramin. Tyramin er et amin, som er indeholdt i forskellige fødevarer og ved ophobning kan medføre hypertensive kriser, hvorfor behandling med den nonselektive MAO-hæmmer isocarboxazid kræver en tyraminfattig diæt [15].

I USA har Food and Drug Administration godkendt selegilin som transdermalt plaster til behandling af unipolar depression. I modsætning til peroral administration undgår den transdermale anvendelse hepatisk first-pass metabolisme, hvilket først og fremmest forhindrer ophobning af tyramin via nonselektiv hæmning af MAO A, men også dannelsen af selegilins primære metabolitter levometamfetamin og levoamfetamin [16]. Et stort dobbeltblindet RCT (n = 365) viste en moderat, men signifikant effekt af selegilin på depression med en RR-ratio på 1,65 (33%/20%) i forhold til placebogruppen [17]. I en metaanalyse af fem RCT’er (n = 1.189) fandt man, at selegilin reducerede depressive kernesymptomer, skyldfølelse, motorisk hæmning, selvmordstanker og seksuel dysfunktion [18].

Selegilin er i Danmark godkendt til tabletbehandling af Parkinsons sygdom [19]. I et ældre RCT [20] undersøgte man selegilintabletbehandling mod depression med et design, der indebar dosisøgning ved nonrespons. Selegilintabletbehandling medførte højere RR og symptomreduktion målt ved HDRS end placebo. Den dosis, der sædvanligvis ordineres til behandling af Parkinsons sygdom (10 mg dagligt), havde kun effekt hos en mindre gruppe af patienterne, mens resten profiterede af dosisøgning til maksimalt 50 mg dagligt, som generelt var veltålt. Almindelige bivirkninger for peroralt givet selegilin er svimmelhed, hovedpine, bradykardi, kvalme og en let stigning i niveauet af leverenzymer [21]. Ved døgndoser over 20 mg bør tyraminholdige fødevarer undgås jf. nonselektiv MAO A-inhibition [16]. Selegilin kan ikke fås som plaster i Danmark.

CENTRALSTIMULERENDE LÆGEMIDLER

Centralstimulerende lægemidler øger tilstedeværelsen af dopamin i synapsekløften, f.eks. inducerer dexamfetamin dopaminfrigivelse via frigivelse fra intracellulære vesikler og invertering af funktionen af DAT. I en nyere networkmetaanalyse undersøgte man 37 studier af forskellige centralstimulerende lægemidler og fandt, at man med methylphenidat som det eneste opnåede en signifikant forskel i RR (RR: 1,38; 95% KI: 1,03-1,84) sammenlignet med placebo [22]. I halvdelen af studierne af methylphenidat (7/14) undersøgte man effekten af methylphenidat som tillæg til bestående antidepressiv behandling (bl.a. SSRI). Det taler for, at methylphenidat kan have sin plads i at fremskynde en antidepressiv effekt i kombination med SSRI, men evidensen er beskeden.

ATYPISKE ANTIPSYKOTIKA

I modsætning til ovennævnte stoffer virker antipsykotika bl.a. ved at hæmme D2-receptoren, hvilket umiddelbart virker paradoksalt. Mekanismen for den øgede antidepressive effekt ved augmentation med atypiske antipsykotika er muligvis en øget præfrontal frigivelse af dopamin, serotonin og noradrenalin via D2-autoreceptor-, α2-, og 5-HT_2A-blokade [23]. En metaanalyse med 11 RCT (n = 3.341) viste en højere RR (RR: 1,38; 95% KI: 1,25-1,53) ved kombinationen af antidepressiva og atypiske antipsykotika end ved antidepressiva alene [24]. Metaregression viste, at antallet af tidligere fejlslagne antidepressive behandlinger korrelerede med remissionsraten af den antipsykotiske augmentation. Det vil sige, at jo mere behandlingsrefraktær en patient var, desto større effekt kunne man forvente ved kombinationen med antipsykotika.

DISKUSSION

Udgangspunktet i denne artikel er, at anhedoni er et centralt domæne i det kliniske billede for depression og reducerer sandsynligheden for behandlingsrespons, hvorfor lægemidler, der specifikt reducerer anhedoni, kunne øge behandlingsresponsen for visse patientgrupper. Der er imidlertid kun få studier, der direkte har undersøgt lægemidlers effekt på anhedoni. I et review fandt man effekt af SSRI, SNRI, agomelatin og bupropion mod anhedoni og så en større effekt af de to sidstnævnte medikamenter, men metodisk heterogenitet gør direkte sammenligning vanskelig [25]. Hos patienter med Parkinsons sygdom reducerer pramipexol anhedoni [26], mens selegilin mærkeligt nok ikke synes at have denne effekt [27]. Et dobbeltblindet studie viste, at syv dages behandling med bupropion øgede raske forsøgspersoners neurale respons i en situation, der involverede forventning, målrettet indsats og nydelse [28]. Pramipexol øger konnektiviteten i det belønningsrelaterede cingulo-operkulære netværk hos raske [29], hvilket underbygger dets potentiale til at reducere anhedoni. Om lægemidler med direkte virkning på dopaminsystemet medfører bedre behandlingsrespons på depression hos patienter med højere niveau af anhedoni, mangler at blive udforsket nøjere.

Der er nogen evidens for, at dopaminerge lægemidler er effektive til behandling af depression enten som monoterapi eller som augmentation af bestående antidepressiv behandling. Pramipexol, bupropion og selegilin bliver i andre lande anvendt i varierende grad enten godkendt til dette formål eller off-label. Augmentation med antipsykotika kan have sin plads i behandlingsresistent depression, mens behandling med centralstimulerende lægemidler bør forbeholdes de få tilfælde, hvor hurtigt behandlingsrespons er afgørende. Ifølge Sundhedsstyrelsen kan enhver læge iværksætte off-label behandling, forudsat at de godkendte lægemidler er afprøvede, og der foreligger en lægefaglig vurdering af, at netop den pågældende patient vil have gavn af lægemidlet [30]. Vi anbefaler, at patienter, der ikke responderer på godkendte lægemidler mod depression, henvises til en speciallæge i psykiatri.

Korrespondance Daniel Burmester. E-mail: daniel.burmester@regionh.dk

Antaget 7. september 2021

Publiceret på ugeskriftet.dk 22. november 2021

Interessekonflikter ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på ugeskriftet.dk

Taksigelser Jimmi Nielsen, Dansk Selskab For Psykofarmakologi, takkes for tilladelse til brug af illustration af dopaminerge nervebaner.

Referencer findes i artiklen publiceret på ugeskriftet.dk

Artikelreference Ugeskr Læger 2021;183:V06210490