Dualblokade af renin-angiotensin-systemet

Hæmning af renin-angiotensin-systemet er en afgørende faktor i behandlingen af patienter med hjertesygdom, nyresygdom eller diabetes. Dualblokadeprincippet, hvor man anvender kombinationen af en angiotensinkonverterende enzym (ACE)-inhibitor og en angiotensin II-receptorantagonist, kan muligvis bidrage med den bredeste og mest effektive blokade af renin-angiotensin-systemet. Der foreligger i dag adskillige studier, hvis resultater indikerer, at dualblokadebehandling har effektiv virkning. Størstedelen af de tilgængelige studier er dog små, og vi har kun to studier, hvor man har fundet virkning på mortalitet eller langtidseffekt. Der er foretaget en MEDLINE-søgning med søgeordene: receptors, angiotensin/*antagonists & inhibitors, angiotensin-converting enzyme inhibitors, hypertension, diabetes, nephropati, heart failure, med begrænsning til engelsksprogede artikler, hvor de to præparater er brugt i kombination. På basis af de fremkomne artikler er herværende referencer udvalgt med eksklusion af studier, som kvalitetsmæssigt er vurderet at være for ringe eller at dække emner, som er bedre dokumenteret andetsteds. I denne oversigtsartikel giver vi et overblik over de resultater, som foreligger med dualblokadebehandling af patienter med hypertension, diabetes, nefropati og hjerteinsufficiens.

Hæmning af angiotensin II's virkning er en vigtig del af behandlingen af patienter med hypertension, nyresygdom eller hjertesygdom. Angiotensin II-stimulation resulterer i blodtryksstigning ved direkte vasokonstriktiv virkning og øger også aldosteronsyntesen, som resulterer i saltretention, øget ekstracellulær volumen og blodtryksforhøjelse. Blandt ikkehæmodynamiske virkninger ved angiotensin II er øget syntese af ekstracellulær matrix, makrofagaktivering og påvirkning af endotelfunktionen væsentlige faktorer ved venstre ventrikel-remodellering og induktion af hypertrofi, fibrose og apoptose i svigtende organer [1].

Ved ACE-inhibitor-behandling kan man nedtone Angiotensin II's virkning, men behandlingseffekten kan ændres over tid, bl.a. via det fænomen, som kaldes ACE-escape . Dette er en mekanisme, hvor plasmaniveauet af angiotensin II og aldosteron vender tilbage til det samme som før behandlingsstart på trods af fortsat behandling med ACE-inhibitoren. Dette sker muligvis pga. en ændret omdannelse af angiotensin I til angiotensin II af alternative enzymatiske systemer [2], som opgraderes ved tilstande med højt niveau af oxidativt stress, såsom vaskulære proinflammatoriske tilstande som aterogenese og specielt diabetes [3]. Op til 60-70% af cirkulerende angiotensin II kan være produceret af alternative enzymsystemer hos disse patienter [4]. Angiotensin II-receptor-antagonisten (AIIA) kan blokere cirkulerende angiotensin II på receptorniveau og er formentlig ikke påvirket af et lignende escape -fænomen. Ved at blokere angiotensin II-receptoren (AT1 ) kan man hæmme virkningen af angiotensin II, men samtidig stiger det cirkulerende angiotensin II-niveau. Dette betyder, at receptoren kan påvirkes i perioder af døgnet, hvor virkningen af AIIA'en er aftagende [5]. Desuden har man kendskab til yderligere tre subgrupper af angiotensin II-receptorer (AT2-4 ). Viden om virkningen af AT2 -receptoren er begrænset, og virkningen af subklasse 3 og 4 er ukendt.

AT2 -receptoren er hos voksne mennesker kun til stede i ringe mængde, men der kan detekteres en opregulering af AT2 -receptoren i tilstande med eksperimentelt induceret venstre ventrikel-hypertrofi eller myokardieinfarkt [6], og da AIIA'en ikke blokerer AT2 -receptoren, vil der kunne foregå en umoduleret stimulation af denne. Vi har ikke detaljeret information om vigtigheden af AT2 -receptoraktivering, men resultaterne af eksperimentelle studier tyder på en yderligere blodtrykssænkende virkning ved blokering af receptoren [7], hvilket kan vise sig at være væsentligt i spørgsmålet om, hvorvidt kombinationsbehandling med både ACE-hæmmer og en AIIA vil kunne give mere effektiv virkning.

Dualblokade af renin-angiotensin-systemet

Med monoterapi med enten en ACE-hæmmer eller en AIIA kan man ofte ikke opnå den ønskede blodtryksvirkning eller virkning på proteinuri, så der er fortsat et stort ønske om en mere effektiv blokade af renin-angiotensin-systemet. Dualblokadebehandling baseres på et princip om at blokere angiotensin II ved brug af kombinationen af en ACE-inhibitor og en AIIA. Ved at benytte disse to farmakologiske principper opnår man muligvis en mere effektiv hæmning af angiotensin II og bibeholder samtidigt virkningen af bradykinin. I Figur 1 vises princippet bag dualblokadebehandling. I det følgende vil vi gennemgå et udvalg af de studier, hvor dualblokade bruges i behandlingen af patienter med hypertension, nefropati og hjertesvigt.

Dualblokade og hypertension

Menard-gruppens pionerarbejde om dualblokade ved essentiel hypertension var det første kliniske studie af kombinationen af de to medikamina. I en gruppe af let salt-depleterede normalpersoner fandt man en additiv virkning på blodtrykket og en signifikant stigning i cirkulerende renin ved at bruge enkeltdosis losartan kombineret med captopril [8]. Resultaterne kunne dog ikke genfindes i et større klinisk studie på 177 patienter med essentiel hypertension, som blev behandlet med enalapril 20 mg eller losartan 50 mg eller kombinationen af begge stoffer over en seksugersperiode. Resultaterne indikerede en minimal effekt af dualblokade på det kliniske diastoliske blodtryk sammenlignet med behandling med losartan eller enalapril alene, og der var ingen forskel på resultaterne af 24-timers-blodtryksmåling [9].

Dette studie er det største randomiserede dualblokadestudie hos patienter med essentiel hypertension. Lignende fund er set i andre studier, bl.a. et større open label -studie, hvor 16-32 mg doser af AIIA'en candesartan blev lagt oven i patientens egen behandling (diuretika, betablokker, calciumkanalblokkere eller ACE-inhibitorer). I alle behandlingsregimenerne faldt blodtrykket signifikant over otte uger, men patienterne i dualblokadebehandling opnåede ikke yderligere blodtrykssænkning end ved de andre kombinationer [10].

Der fo religger yderligere en del små studier med ganske kort followuptid og ganske diskrete resultater [11, 12]. Overordnet set har dualblokade ikke vist sig at være overbevisende hos patienter med essentiel hypertension. I Tabel 1 gives der en oversigt over de nævnte studier.

Dualblokade hos patienter med diabetes mellitus

Der er efterhånden flere studier med dualblokadebehandling til diabetespatienter med hypertension og/eller nefropati. Der er dog ingen studier med længere followuptid end 12 uger. Det første studie var af Hebert et al med en lille serie på kun syv patienter med diabetes, hypertension og makroalbuminuri. Her fandtes det arterielle blodtryk at være signifikant sænket, når man adderede 50 mg losartan til den eksisterende ACE-hæmmer-behandling. Der fandtes dog ingen ændring i proteinurien, muligvis betinget af en meget kort followupperiode og en lille population [17]. Dette fandtes i et andet korttidsstudie med diabetespatienter med nefropati. Patienterne var her type 2-diabetikere med hypertension og proteinuri (> 1 g/dag). Her fandt man en signifikant virkning på både blodtryk og albuminuri ved at lægge 8 mg candesartan oven i behandlingen med anbefalede doser af langtidsvirkende ACE-inhibitorer [18]. Dette genfandtes i et andet studie fra samme gruppe, hvor man anvendte AIIA'en irbesartan i kombination med en ACE-hæmmer hos patienter med type 1-diabetes, svær nefropati og hypertension [19]. Her fandtes igen signifikant reduktion af både albuminuri og blodtryk, når patienterne var i dualblokadebehandling. Resultaterne af to lignende studier understøtter disse resultater, hvor patienterne endda er optitreret i ACE-hæmmer ved studiestarten [20].

I CALM-studiet med type 2-diabetes-patienter med hypertension og mikroalbuminuri anvendte man enten 20 mg lisinopril, 16 mg candesartan eller en kombination af disse en gang daglig. Efter 12 ugers followup var der signifikant blodtryksreduktion i alle tre behandlingsarme i forhold til de værdier, der var blevet målt ved patienternes indgang i studiet, men ingen forskel på candesartan- og lisinoprilgruppen. Dog fandtes der signifikant reduktion i både diastolisk og systolisk tryk i dualblokadegruppen i forhold til i monoterapigrupperne [21]. I Tabel 2 gives der en oversigt over de nævnte resultater.

Hjerteinsufficiens

Hvor ACE-inhibitoren er en veletableret del af hjertesvigtbehandlingen i dag, er AIIA'ens eller dualblokadens plads derimod ikke fuldt etableret. I VALHEFT-studiet, som var et hjertesvigtstudie, sammenlignede man AIIA'en valsartan med placebo og fandt ikke nogen additiv virkning ved dualblokade i forhold til ved monoterapi med valsartan. Det var desuden uventet, at patienter, der var behandlet både med en ACE-inhibitor, en betablokker og valsartan, havde en forøget risiko for at opnå det kombinerede endepunkt bestående af mortalitet og kardiovaskulær morbiditet [15], og studiet betød, at dualblokade ikke fik nogen større plads i hjertesvigtbehandlingen.

Resultaterne står i kontrast til flere små dualblokadestudier med patienter med hjertesvigt, studier, som alle har vist lovende resultater. I V-heft-studiet fandt man virkning på både blodtryk, hormonel aktivering og hæmodynamiske faktorer i et korttidsplacebokontrolleret studie med 83 hjertesvigtpatienter behandlet med varierende doser valsartan lagt oven i den igangværende ACE-hæmmer-behandling [13].

I det større RESOLVD-pilotstudie fandt man også positive resultater i et studie med 768 hjertesvigtpatienter i NYHA-klasse II-IV, som var i behandling med enten candesartan (op til 8 mg), enalapril eller begge stoffer i kombination. Kombinationen af candesartan og enalapril reducerede plasmaniveauet af brain natriuretic peptide (BNP) og inhiberede venstre ventrikel-remodellering bedre end monoterapi [14].

Om dualblokadebehandling kan finde plads i hjertesvigtbehandlingen vil formentlig blive nærmere afklaret inden for få år. I det netop publicerede CHARM-added-studie viste man en signifikant risikoreduktion ved brug af AIIA'en candesartan hos patienter, som i forvejen var i ACE-hæmmer-behandling, hvilket i modsætning til Valheft-studiet indikerede en positiv effekt af dualblokade hos denne patientgruppe [16] I Tabel 1 vises resultater fra udvalgte hjerteinsufficiensstudier.

Nefropati

Størstedelen af studierne med dualblokade er lavet på patienter med nondiabetisk nefropati. Hos patienter med IgA-nefrit og massiv proteinuri (1-3 g/dag) har man ved at kombinere losartan med en ACE-hæmmer fundet signifikant proteinurireduktion og reduktion i blodtryk over en fireugersperiode. Dette er bedre end både losartan og ACE-inhibitoren alene. Dette er genfundet i andre studier med patienter med blandet ætiologi [22, 23]. Man skal naturligvis tage højde for, at populationerne var små og followupperioderne korte, men resultaterne gav dog alligevel et fingerpeg om den potentielle gevinst ved dualblokadebehandling. Disse fund blev yderligere underbygget i et open-label -studie, hvor man i en større population kunne vise lignende fund [24]. Det eneste endepunktstudie, der findes med dualblokade og nefropati, er COOPERATE-studiet. Her fandtes langtidsvirkningen af dualblokade at være bedre end ACE-hæmmere eller angiotensin II-receptor-blokker-behandling alene. Studiet omfattede 263 patienter med proteinuri grundet forskellige ikkediabetiske nyrelidelser. Patienterne blev randomiseret til et af tre behandlingsregimener, enten trandolapril (3 mg) eller losartan (100 mg), eller begge stoffer i kombination. I studiet fandt man, at antallet af patienter med fordobling af S-kreatinin eller slutstadienyresygdom i dualblokadegruppen blev signifikant reduceret. Kun ti patienter i dualblokadebehandling og 20 patienter i hver af de andre grupper nåede et endepunkt [25]. Dette studie har stor interesse, idet det fortsat er det eneste nefropatistudie, hvor man viser, at kombinationsbehandling af en ACE-hæmmer og en angiotensin II-receptor-blokker har signifikant bedre virkning over længere tid.

Sammenfattende må man sige, at der findes en del studier om dualblokade hos patienter med nefropati. Resultaterne af disse studier peger alle i retning af en særdeles lovende virkning af dette behandlingsprincip på denne patientgruppe. I Tabel 3 gives der et overblik over en del af de nævnte studier.

Fremtidige aspekter

Til dato er størstedelen af de tilgængelige studier meget små og har korte followupperioder, hvilket gør, at billedet fortsat er noget broget. Det er interessant, at virkningen af dualblokade er bedst hos patienter med diabetes og/eller nyresygdom. Når behandlingen appliceres på patienter med ukompliceret essentiel hypertension, er signifikansen dalende og virkningen begrænset. Internationalt set afventes ON-TARGET-studiets resultater, hvori det vil blive afklaret, om dualblokade har en signifikant indflydelse på hårde endepunkter [26]. Bivirkninger ved behandlingen er også afgørende for fremtidig implementering af denne behandlingsform. Der er kun små materialer at vurdere bivirkningerne ud fra. De typiske bivirkninger er hoste, svagheds- eller træthedsfornemmelse og hypotension. Generelt er forekomsten lav. Endelig er forekomst af hyperkaliæmi beskrevet i flere studier, senest i CHARM-added-studiet [16]. Tilstanden er beskrevet som reversibel efter endt behandling og har ikke været relateret til fatale forløb. Det må dog anbefales at monitorere kaliumniveau et i starten af behandlingsperioden.

Konklusion

Dualblokade sænker blodtrykket og reducerer proteinurien mere hos patienter med diabetes og hypertension og hos patienter med både diabetisk og ikkediabetisk nefropati end monoterapi med enten ACE-hæmmer eller AIIA'en gør. Gevinsten ved behandling af patienter med hjertesvigt eller essentiel hypertension er ikke underbygget i samme grad. Fremtidige studier vil vise, om dette behandlingsprincip også har virkning på hårde endepunkter. Behandlingen er generelt veltålt, men det synes at være vigtigt at monitorere S-kalium i månederne efter behandlingens start.

Niels Holmark Andersen, Medicinsk Afdeling M, Århus Sygehus, Århus Universitetshospital, DK-8000 Århus C.
E-mail: holmark@iekf.au.dk

Antaget: 27. april 2004

Interessekonflikter: Ingen angivet