Dyskinesier ved Parkinsons sygdom: opdatering om nye billeddannende metoder og behandlingsmuligheder

Parkinsons sygdom (PS) er en neurodegenerativ sygdom, som rammer 1-2% af befolkningen over 60 år [1]. Kardinalsymptomerne er bradykinesi, rigiditet, hviletremor og postural instabilitet. Andre vigtige manifestationer af sygdommen er demens, depression, nedsat lugtesans og autonome forstyrrelser [2]. Som sygdommen skrider frem, bliver almindelig daglig livsførelse kompromitteret, hvilket har stor indflydelse på livskvaliteten [3]. Sygdommen rammer mest udtalt de dopaminerge celler i substantia nigra pars compacta [2]. Dopaminerge neuroner projicerer til striatum via den nigrostriatale bane, hvorfra signalet fortsætter i basalgangliekredsløbet, som er involveret i kontrol af bevægelser [4]. Tabet af dopamin menes at medføre en ubalance mellem hæmmende og stimulerende signaler [5]. Herudover ses der også degeneration af andre neurotransmittersystemer, blandt andet det glutaminerge og serotonerge [2].

Da PS primært skyldes degeneration af dopaminerge neuroner, er det primære behandlingsprincip brug af dopaminsubstitution i form af levodopa eller dopaminagonister. Levodopa er et naturligt dopaminforstadium, som i modsætning til dopamin kan passere blod-hjerne-barrieren [6].

LEVODOPAINDUCEREDE DYSKINESIER

Levodopa er den mest effektive medicin til behandling af PS [6]. Desværre udvikles der levodopainducerede dyskinesier (LID) hos en stor del af patienterne. Incidensen bliver rapporteret med forskellig hyppighed; et stort studie har vist, at 45% får LID efter fem år og 78% efter ti års behandling [7]. Lægemidlet har en forholdsvis kort halveringstid på ca. 90 min. og absorberes uregelmæssigt. Det giver uhensigtsmæssige svingninger i plasmakoncentrationen, hvilket menes at bidrage til udviklingen af LID [1]. Efter længere tids behandling bliver det terapeutiske vindue snævrere, og til sidst kan der ikke opnås den ønskede effekt, uden at patienterne samtidig får LID [8]. Risikofaktorerne for udvikling af LID er tidlig debut og alvorligere grad af PS [6]. Der finder kompensatoriske mekanismer sted i de overlevende dopaminerge neuroner, hvilket modvirker progressionen af PS, men muligvis er med til at inducere LID ved introduktion af levodopa [4].

LID kan inddeles efter plasmakoncentrationen af
levodopa i peak dose-dyskinesier, difasiske dyskinesier og off-dystoni. Peak dose-dyskinesier er den hyppigste form [1] og forekommer ved den højeste koncentration af levodopa, hvilket er 40-80 min efter oral administration. Peak dose-dyskinesier kan forekomme som chorea, ballistiske bevægelser og dystoni [6] (se video). Difasiske dyskinesier i form af dystone og ballistiske bevægelser er sjældnere og forekommer, når levodopakoncentrationen stiger eller falder, og de er derfor mere uforudsigelige og vanskelige at håndtere. Off-dystoni forekommer, når levodopakoncentrationen er lav, og viser sig især i ben og ankler som låste positurer. Med tiden kan LID blive lige så eller endda mere invaliderende end parkinsonsymptomerne.

Nuværende muligheder for forebyggelse og
behandling af levodopainducerede dyskinesier

Ved den initiale behandling af patienter med PS tages der højde for risikoen for udvikling af LID. Levodopa bruges derfor sjældent i den primære behandling af patienter under 70 år, hvor der i stedet bruges dopaminagonister, som har en længere halveringstid og i mindre grad inducerer dyskinesier. Der er dog tvivl om, hvorvidt denne strategi har en effekt på længere sigt, da udskydelse af levodopabehandling ikke beskytter mod LID i fremtiden, idet induktion af LID afhænger af graden af neurodegeneration snarere end varigheden af levodopabehandlingen. Valg af initial behandling har ej heller vist sig at være afgørende for sygdommen på lang sigt [9].

Da ufysiologiske svingninger i dopaminkoncentrationen menes at være en væsentlig årsag til induktion af LID, er den overordnede behandlingsstrategi i dag at opretholde en kontinuerlig dopaminerg stimulation. Ud over dopaminsubstitution kan der ved anvendelse af levodopa tillægges enzymhæmmeren catechol-O-methyltransferase (COMT), som mindsker nedbrydningen af dopamin. Dermed forlænges virkningen af levodopa, hvorved dosis kan nedsættes [10]. Brug af COMT-hæm-mere inden der opstår wearing-off eller off-fænomener (perioder på dagen med aftagende eller manglende effekt af medicin) kan imidlertid føre til tidligere udvikling af LID, hvorfor anvendelse af COMT-hæmmere ikke er indiceret, før wearing-off indtræder [11]. En lignende effekt kan opnås ved en monoaminooxidase (MAO) B-hæmmer, som tages en gang dagligt. Hvis
peroral medicinsk behandling ikke er tilstrækkelig, vil man kunne anvende kontinuerlig medicinadministration eller dyb hjernestimulation (DBS). Der foreligger klinisk evidens for antiparkinsonistisk effekt af intraduodenal infusion af levodopa-/carbidopagel og subkutan infusion af dopaminagonisten apomorphin [12].

Amantadin

N-methyl-D-aspartatreceptorantagonisten amantadin er det eneste lægemiddel i Danmark, som bruges til behandling af LID i dag. Amantadin forringer ikke virkningen af levodopa og kan have en direkte antiparkinsonistisk effekt [13]. Amantadin menes at kunne nedsætte LID ved at mindske det glutaminerge input fra cortex til striatum [8]. Man vil ofte søge at anvende amantadin til behandling af LID i en periode, inden man går videre med mere avanceret behandling. Desværre er amantadin ikke egnet til alle patienter, og mange må stoppe behandlingen på grund af bivirkninger eller manglende effekt [4].

Dyb hjernestimulation

DBS af nucleus subthalamicus (STN) eller globus pallidus pars interna (GPi) er den mest effektive behandling til patienter med LID. GPi-DBS har muligvis en direkte antidyskinetisk virkning, mens den antidyskinetiske effekt af STN-DBS primært tilskrives, at dopaminerg medicin og dermed også risikoen for LID kan reduceres markant. STN er i dag det mest brugte område [14]. DBS menes at påvirke abnorm aktivitet i basalganglierne, hvilket genopretter den fysiologiske kortikale aktivitet [15]. I dag udvikles der teknik med adaptiv stimulation, som kan give en individualiseret behandling [15] (Tabel 1).

BILLEDDIAGNOSTIK

Billeddiagnostiske undersøgelser har forbedret vores viden om patofysiologien bag LID og kan muligvis bruges til at forudse, hvilke patienter der udvikler LID, og hvilken behandling der vil være optimal. Molekylær billeddiagnostik bruges til undersøgelse af processer i kroppen på cellulær og molekylær basis, for eksempel undersøgelse af membranbundne receptorer og transportere. Dopamintransporter (DAT)-single-photon emission computed tomography (SPECT) kan bruges til undersøgelse af den præsynaptiske dopaminerge nigro-
stiatale projektion ved at give et semikvantitativt mål for DAT og dermed også de dopaminerge terminaler. Påvisning af tab af DAT kan bruges i den diagnostiske udredning af PS [16]. Da patienter med mere udtalt PS har større risiko for at udvikle LID, kan det forventes, at disse patienter har et større tab af DAT, hvilket bekræftes i et enkelt DAT-PET-studie [17].

Samtidig har man i et andet PET-studie vha. ¹¹C-di-hydrotetrabenazin og ¹¹C-d-threo-methylphenidat påvist nedsat ekspression af DAT i forhold til densiteten
af dopaminerge nerveterminaler hos patienter med LID. Man konkluderer i artiklen, at dette kan være en præsynaptisk, kompensatorisk mekanisme for at øge den synaptiske dopaminkoncentration. Dette kan imidlertid være medvirkende til at inducere LID [18].

Hjerne-PET med liganden ¹¹C-racloprid bruges til undersøgelse af in vivo-forandringer af synaptiske dopa-
minkoncentrationer og tilgængeligheden af D2-recep-
torer. Forsøg med denne ligand har vist, at koncentrationsstigningen i synapserne var højere hos patienter med LID end hos patienter uden LID. Dette skyldes præ- og postsynaptiske forandringer, som muligvis kompenserer for faldet af dopaminerge nerveterminaler, hvilket medfører større svingninger i koncentrationen [19].

Funktionel billeddannelse med f.eks. ¹¹³Xe-SPECT og H₂¹⁵O-PET bruges til undersøgelse af aktiviteten i forskellige områder i hjernen, ved at man detekterer ændringer i blodgennemstrømningen, mens patienter udfører en opgave. Et ¹³³Xe-SPECT-studie har blandt andet vist overaktivitet af det supplementære motoriske område (SMA) og primær motorisk cortex (M1) efter levodopaindtagelse og under udførelse af bevægelser hos patienter med PS med LID sammenlignet med hos patienter uden. Dette passer til hypotesen om, at LID skyldes mangel på inhibition af SMA og M1 som resultat af et øget output fra basalgangliekredsløbet [20].

Med funktionel MR-skanning undersøges aktiviteten i hjernen ved at måle lokale ændringer i blodtilførslen ved hjælp af blood oxygen level dependent-signalet.
I et nyt funktionelt MR-skanningsstudie har vi påvist større aktivitet af præ-SMA og putamen efter levodopaadministration hos patienter med LID end hos patienter uden LID, når et motorisk respons skulle tilbageholdes. Skanninger blev foretaget før og efter levodopaindtagelse, indtil dyskinesierne startede. Derved undgik vi problemer med bevægeforstyrrelser pga. LID og kunne afdække prædyskinetiske forhold [21]. Undersøgelserne viste ændret aktivitet af forbindelserne mellem putamen, M1 og præ-SMA under bevægelseshæmning og hvile hos patienter med LID sammenlignet med hos patienter uden LID (Figur 1). Vha. disse forandringer kan man forudsige, om en patient vil få LID eller ikke, og hvor svære disse bliver [22, 23], hvilket muligvis kan bruges i fremtiden til, inden man starter levodopabehandlingen, at forudsige, hvilke patienter der vil rammes af bivirkninger.

MULIGE FREMTIDIGE MEDICINSKE BEHANDLINGER AF LEVODOPAINDUCEREDE DYSKINESIER

Serotonin menes at være den vigtigste nondopaminerge neurotransmitter, som er involveret i LID. PET-forsøg har vist, at som PS skrider frem, tabes dopaminerge neuroner, og serotonerge neuroner overtager omdannelsen af levodopa til dopamin. Dette er mest udtalt hos patienter med LID [24]. Altså er serotonerge neuroner essentielle for levodopas effekt i senere stadier af PS, men fører også til ufysiologiske svingninger i dopaminkoncentrationen, da de serotonerge neuroner ikke er reguleret på samme måde som de dopaminerge neuroner [4]. Eltoprazin er en kombineret serotonin 5-hydroxytryptamin (5-HT)1A- og 5-HT1B-autoreceptoragonist, som er påvist at kunne reducere LID [25].

Den tætte interaktion mellem det dopaminerge og det noradrenerge system ved kontrol af motorisk funktion kan teoretisk set spille en rolle ved udviklingen af LID, idet noradrenerge neuroner i nogen grad innerverer nigrostriatale, dopaminerge neuroner og striatum [8]. Alfa2-receptorantagonisten fibamezol er i dyremodeller påvist at forbedre LID, men i et fase 2-studie har man ikke kunnet eftervise denne effekt hos mennesker [26]. Istradifyllin er en adenosin 2A-receptorantagonist [27]. Et PET-studie har vist øget adenosin 2A-tilgænge-lighed i striatum hos patienter med LID [28]. Givet sammen med levodopa har lægemidlet vist at kunne forkorte off-perioderne uden at forværre LID. Istradi-fyllin virker ved at ophæve adenosins forstærkning af den indirekte bane, hvorved outputtet fra basalgangliekredsløbet normaliseres [27].

Safinamid har flere virkningsmekanismer, blandt andet hæmning af MAO B, spændingsafhængige Na⁺-kanaler og glutamatfrigivelse. Safinamid kan bruges som supplerende behandling af PS, da den forlænger varigheden af levodopas virkning. Herudover menes lægemidlet at have en direkte og en indirekte antidyskinetisk effekt, da dosis af levodopa kan nedsættes, hvorved LID reduceres [29] (Tabel 2).

Repetitiv transmagnetisk stimulation

Repetitiv transkranial magnetisk stimulation (rTMS) kan nedsætte aktiviteten i kortikale områder [30]. Som tidligere nævnt har man i billeddannende studier påvist overaktivitet af M1 og SMA ved LID [20, 21], og det har vist sig, at rTMS af disse områder har en god effekt på LID. Desværre er virkningen kun kortvarig. Længerevarende studier er nødvendige for at undersøge, om det er muligt at skabe blivende, plastiske forandringer [30].

KONKLUSION

Den mest effektive behandling af LID er stadig DBS og kontinuerte behandlinger med medicin. Øget viden om patofysiologien bag LID baseret på bl.a. billeddiagnostiske studier har bidraget til udviklingen af nye lægemidler mod LID. Herudover kan man muligvis bruge billeddiagnostiske undersøgelser til at forudse, hvilke patienter der er i risiko for at udvikle LID. rTMS kan med videre udvikling måske blive klinisk relevant, hvis det lykkes at udvikle en blivende effekt. Kontrol af
effekten ved kliniske studier suppleret med billeddannende undersøgelser kan være med til at målrette behandlingen.

Korrespondance: Annemette Løkkegaard.
E-mail: annemette.loekkegaard@regionh.dk

Antaget: 20. december 2016

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 6. marts 2017

Interessekonflikter: