Ebola - hæmoragisk feber

Ebola er en viral hæmoragisk febersygdom (VHF) med en dødelighed på op til 90% og dermed en af de højeste case-fatality rates blandt infektionssygdomme [1]. I 2007 var der udbrud først i den Demokratiske Republik Congo (DR Congo) og siden i Uganda med en hidtil ukendt subtype. Uden vaccine eller specifik antiviral behandling er den primære strategi opsporing og isolering af patienter under udbrud. Ebola blev først identificeret i 1976 netop ved Ebolafloden i Zaire. Siden har en række afrikanske lande inden for et bælte af ti breddegrader fra ækvator oplevet epidemier med stigende frekvens.

Ebola- og marburgvirus danner familien Filoviridea. Filum (latin = tråd) grundet virus' karakteristiske struktur i et elektronmikroskop. Af de fem kendte undertyper er Zaire og Sudan højpatogene [2]. Den i 2007 nyidentificerede undertype har tilsyneladende en lavere case-fatality rate [3]. Côte d'Ivoire (Elfenbenskysten) har ikke medført human mortalitet, og Reston er aldrig fundet humanpatogen. En oversigt over udbrud er gengivet i Tabel 1 [3, 4].

Reservoir

Som for de øvrige VHF er hypotesen, at ebola er en zoonotisk infektionssygdom, hvis tilstedeværelse i epidemiske områder opretholdes gennem et reservoir, hvor virus i ingen eller kun i mindre grad medfører sygdom. Adskillige felt- og laboratoriestudier har forsøgt at fastlægge reservoir og mekanisme for human transmission [5, 6]. Kombinationen af uforudsigelige udbrudsmønstre, enorm biodiversitet i de tropiske regnskove og rudimentære sundhedssystemer bevirker, at denne forskning har vanskelige vilkår. Parallelt med humane udbrud er der observeret udbrud blandt aber [7]. En høj mortalitet for såvel mennesker som aber diskvalificerer disse arter som reservoir.

I epidemiologiske undersøgelser har man forsøgt at isolere risikofaktorer hos indekspersoner, der ofte har vist sig at være jægere med kontakt til døde dyr. Ofte har indekspersonen endvidere færdedes i regnskov, huler eller miner i områder med kendt tilstedeværelse af flagermus [4, 8]. Flere arter er blevet inokuleret med ebola-virus for at evaluere deres potentiale som reservoir. I modsætning til andre VHF, hvor myg indtager en central rolle i transmission, er der for ebola ikke holdepunkt for involvering af arthropoder [6]. Andre arter bl.a. fugle, reptiler og selv planter er blevet eksperimentelt inokuleret, men kun hos frugtflagermus er der efterfølgende konstateret høj viræmi i øvrigt uden kliniske symptomer [6].

Fra ekspeditioner er der indsamlet omkring 7.000 hvirveldyr og 30.000 hvirvelløse dyr, der efterfølgende er testet for virus [5]. I perioden 2001-2003 blev der i Gabon og DR Congo for første gang påvist såvel RNA-virus som immunglobulin G (IgG) for ebolavirus hos indsamlede frugtflagermus [7]. Opfølgende nylige indsamlingsstudier viste en IgG-prævalens på 5% hos frugtflagermus i såvel epidemiske som nonepidemiske områder under pågående udbrud. Efter udbrud faldt prævalensen til 1%, hvilket yderligere antyder en association mellem flagermus og transmission til andre arter [5].

Klinisk præsentation og smitte

Case: En 25-årig mandlig congolesisk sygeplejerske behandlede og plejede ebolapatienter på det lille Kampungu sundhedscenter før diagnosen var kendt og uden de fornødne sikkerhedsforanstaltninger. Således massivt eksponeret blev han indlagt med feber og injicerede sclerae på sin egen arbejdsplads, der nu fungerede som isolationsenhed. Han tabte hurtigt i vægt, var generet af abdominalkramper og blev tiltagende urolig og agiteret. Døden indtraf efter en uges indlæggelse uden tegn på hæmoragier (fra udbruddet i Kampungu DR Congo, 2007).

Hvor det første udbrud i Zaire i væsentligt omfang var forårsaget af genbrug af utilstrækkeligt steriliserede nåle, er den væsentligste risikofaktor for ebolatransmission direkte kontakt mellem inficerede kropsvæsker og beskadiget hud eller mukosa. Som illustreret i casen er sundhedspersonale i en særlig risikogruppe ligesom familiemedlemmer, der plejer de syge og begraver de døde. Hos patienter i den akutte fase er virus blevet isoleret fra en række kropsvæsker herunder fra blod, spyt, fæces, sæd, brystmælk og tårer, hvorimod virus ikke er påvist i urin. Hos mandlige rekonvalescenter er virus isoleret i sæd op til 90 dage efter symptomdebut. Virus smitter formentlig også fra genstande, der har været i forbindelse med inficeret materiale. Et enkelt studie har undersøgt objekter i en isolationsenhed og fandt ikke holdepunkt for kontamination af miljøet i de områder, hvor procedurerne for desinficering havde været opretholdt.

Inkubationstiden for ebola er mellem to og 21 dage, og symptomfrembrud forekommer hyppigst omkring dag otte efter eksposition. I fatale tilfælde indtræffer døden 7-10 dage efter symptomdebut. Diagnose alene på baggrund af kliniske fund er vanskelig, da symptomerne især ved debut ofte er nonspecifikke og genfindes ved andre infektionssygdomme som influenza eller malaria. Ved ebolapatienters første kontakt til sundhedsvæsnet er injicerede sclerae og hæmoragier angivet hos halvdelen af patienterne. Ebola debuterer typisk med pludseligt indsættende høj feber, generel sygdomsfølelse, anoreksi, hovedpine, halssmerter og muskel- og ledsmerter. Gastrointestinale symptomer udvikler sig i løbet af de første dage med kvalme, opkast og mavesmerter. Vaskulær påvirkning udvikler sig i alvorlige tilfælde i løbet af 4-5 dage og kan manifestere sig som blødning, ødem, hypotension og chok. Hæmoragier ses oftest fra gastrointestinalkanalen, men kan også optræde i form af vaginal blødning, næseblødning, blødning fra gummer og hudblødninger. I slutstadiet inddrages centralnervesystemet med symptomer i form af ændret adfærd, desorientering, hikke og kramper [3].

Patogenicitet

Ved ebola ses patologiske forandringer i form af koagulationsanomalier, vaskulær permabilitet, blødning, organnekrose og multiorgansvigt, og ofte indtræffer døden under sepsislignende billede. Ukontrolleret viral replikation medfører dels direkte celleskade på værtsceller og organer og dels såvel dysregulering som suppression af immunsystemet [9].

I dyrestudier har man påvist, at tidlig viral replikation finder sted netop i immunologiske celler som dendritceller, monocytter og makrofager. De inficerede celler frigiver en række skadelige proinflamatoriske cytokiner i en såkaldt »cytokinstorm«, der ultimativt kan inducere multiorgansvigt. Immunsystemets antistofproduktion supprimeres, idet inficerede dendritcellers funktion som antigenproducerende celler ligeledes er kompromitteret. I de fleste fatale ebolatilfælde observeres persisterende høj viræmi uden antistofrespons. Yderligere har to virusproteiner vist sig specifikt at undertrykke værtens interferonproduktion. Lymfocytter inficeres ikke, men undergår i højt tal apoptosis [3, 9].

Ebola i afrikansk kontekst

Ebolaudbrud finder sted i fjerne og resursefattige områder af Afrika, der ofte er præget af politisk ustabilitet og rudimentære sundhedssystemer. Før en epidemi erkendes, vil en del af det lokale sundhedspersonale ofte være døde grundet smitte, og andet personale vil være flygtet fra det epidemiske område [3]. Først efter en betydelig overdødelighed sendes prøver til undersøgelse i specialiserede udenlandske laboratorier, og måneder kan passere fra smitte af indekspersonen til ankomst af et outbreak control team, der består af internationale organisationer og lokale repræsentanter. Centre for Disease Control (CDC) er eksperter i opstilling og drift af feltaboratorier, mens organisationer som Læger uden Grænser (MSF) har specialiseret sig i opbygning af isolationsenheder og opsporing af smittede. Der findes en World Health Organisation (WHO)/CDC-manual i håndtering af udbrud, og MSF har udviklet egne manualer baseret på felterfaringer.

Før et feltlaboratorie er etableret, inkluderes patienter til isolation ved brug af en såkaldt case definition, der er baseret på en kombination af symptomer og kontakthistorie. Patienter, der indlægges i isolation, tilbydes hydrering, behandling for konkurrerende lidelser især i form af malaria og bakteriel infektion og symptomlindrende behandling. Al patientkontakt i isolation foregår ved barrier nursing (Figur 1 ).

Outbreak control teams med det karakteristiske astronautlignende beskyttelsesudstyr og kontakt til et stort antal døde er af og til blevet mødt med mistro og vold fra lokalbefolkningen. Dette forsøges imødekommet med åbenhed, ansættelse af lokalansatte, informationskampagner samt involvering af faggrupper som antropologer i udbrudsstyrken [10].

Ebola i dansk kontekst

Ebolas lange inkubationstid giver teoretisk mulighed for import af smitte. Trods relativ stor rejseaktivitet af både danskere og herboende afrikanere i potentielt epidemiske områder (navnlig Uganda) er ebolatilfæde hidtil ikke importeret til Danmark.

Hos patienter med relevant rejseanamnese skal pludseligt indsættende feber, uforklaret blødning fra indstikssteder, blødning fra mund, næse, mave-tarm-kanal og påfaldende konjunktivit skærpe mistanke om mulig hæmoragisk feber. Andre importerede febersygdomme især malaria og dengue og i mindre grad tyfoid feber, bakteriel dysenteri eller sepsis vil være mere sandsynlige årsager til importeret feber.

Ved mistanke om ebola skal patienten umiddelbart indlægges på infektionsmedicinsk afdeling med mulighed for kontrolleret sluseisolation og barrier nursing . Diagnosen bekræftes ved polymerasekædereaktions-undersøgelse på fuldblod efter nærmere aftale med relevant laboratorium.

Embedslægen skal umiddelbart underrettes og i samarbejde med de centrale sundhedsmyndigheder tage stilling til isolation af mulige kontakter. Ebola er omfattet af epidemiloven som liste A-sygdom, hvilket indebærer, at karantæneforanstaltninger over for raske ebolaeksponerede individer om nødvendigt kan gennemføres under tvang.

Behandling og vaccine under udvikling

Såkaldte small interfering RNA (SiRNA)-molekyler er udviklet til direkte blokade af viral transkription, mens anden eksperimentel behandling retter sig mod regulering af værtsrespons. Hidtil har ingen behandling dog været i stand til at beskytte nonhumane primater mod sygdom efter tidlig inkubation. Forskellige vacciner er under udvikling og en DNA/adenovirus vaccine er ved at gennemgå human fase I-testning [2, 3].

Konklusion

Akkumulerende evidens tyder på, at frugtflagermus kan være et muligt reservoir for ebola. Laboratorieforskning i patogenicitet og udvikling af vacciner og behandling foregår fjernt fra de stigende antal udbrud. Man er under udbrud i Afrika fortsat overladt til klassisk isolering og opsporing af patienter under hensyntagen til lokalforhold. Grundet rejseaktivitet til epidemiske områder er der teoretisk mulighed for introduktion til Danmark.

Christian Fabiansen , Pædiatrisk Klinik, Juliane Marie Centeret, Rigshospitalet, DK-2100 København Ø. E-mail: fabiansen@dadlnet.dk

Antaget: 25. juni 2008

Interessekonflikter: Ingen