The effect of simvastatin on bone markers in multiple myeloma and a description of the bone remodelling compartment

Ph.d.-afhandlingen udgår fra Klinisk Cellebiologisk Afdeling og Hæmatologisk Afdeling, Vejle Sygehus. I mit arbejde har jeg fokuseret på myelomatose (knoglemarvskræft) med særligt henblik på osteolyse, som er et stort klinisk problem ved denne sygdom.

I et klinisk fase II-forsøg har vi undersøgt effekten af behandling med højdosis simvastatin (15 mg/kg/dag) i syv dage gentaget hver fjerde uge hos patienter med tilbagefald af myelomatose. Biokemiske markører i blod (CTX, TRACP) og urin (NTX), som afspejler osteoklastaktivitet og osteolyse, eller markører for osteoblastaktivitet og knoglenydannelse (osteokalcin, P1NP) viste ingen positiv effekt af behandling med højdosis simvastatin.

Knoglemarvsbiopsier fra patienter med myelomatose blev undersøgt med fluorescens in situ-hybridisering med henblik på at påvise kromosomforandringer, som er specifikke for den maligne plasmacelleklon. Klonspecifikke translokationer blev påvist i plasmacellerne, men kunne også påvises i cellekerner, som stammer fra myelomcellerne, men befinder sig inde i store multinukleære osteoklaster. Disse celler synes at være dannet ved sammensmeltning af osteoklaster og myelomceller som myelomcelleosteoklasthybridceller. Op til 30-40% af osteoklasterne i knoglemarvsbiopsierne fra patienter med myelomatose var hybridceller.

Remodellering af knogler kræver en stram koordination mellem knoglenedbrydning og knogledannelse. Det er påvist hos patienter med hyperparatyroidisme, at disse processer foregår i særlige kompartment, som er isolerede fra knoglemarven af et enkelt lag af celler med osteoblastlignende egenskaber. Ved hjælp af immunhistokemi har vi påvist, at denne barriere mellem det knogleremodulerende kompartment og knoglemarven er nedbrudt ved myelomatose, hvilket resulterer i, at den kompensatoriske knoglenydannelse, som skal følge knogleresorption, ikke finder sted. Dette kan være en vigtig faktor ved udvikling af symptomgivende osteolytiske knoglelæsioner.

Desuden har vi karakteriseret knogleremodelleringskompartmentet ved hjælp af multiple simultant applicerede immunhistokemiske farvninger af knoglemarvsbiopsier med efterfølgende tredimensionel rekonstruktion af vævet. Derved har vi påvist, at disse remodelleringskompartment står i forbindelse med omgivelserne via kapillærer, som er i direkte fysisk kontakt med den enkeltcellemembran, der som et telt er udspændt over det knogle-remodellerende kompartment.