Effects of terlipressin on renal function in patients with cirrhosis and ascites

Denne ph.d.-afhandling, som udgår fra Gastroenheden, medicinsk sektion 439 og Klinisk Fysiologisk afdeling 239, Hvidovre Hospital, er baseret på to patofysiologiske studier af lægemidlet terlipressins virkning på nyrefunktionen hos patienter med cirrose og ascites.

Hos patienter med cirrose er udvikling af ascites forbundet med en ringe prognose, idet mere end 50% er døde to år efter udvikling af ascites på trods af behandling. Der er derfor behov for nye behandlingsformer. Ascites er udtryk for en udtalt salt- og vandretention. Dette opstår som følge af en kaskade af ændringer i kredsløbets og nyrernes funktion og regulering. Den bedst dokumenterede hypotese for patopysiologien bag disse ændringer er den »arterielle vasodilatations hypotese«, som anfører den splankniske arterielle vasodilatation som nøglebegivenheden bag disse ændringer.

Stoffet terlipressin er en kraftig vasokonstriktor, som har affinitet for V1-receptorerne i blodkarrenes glatmuskelceller. V1-receptorer er særligt udtalte i de splankniske kar, hvorfor terlipressin kan revertere den splankniske arterielle vasodilatation. Terlipressin anvendes til behandling af hepatorenalt syndrom.

Formålet var at undersøge, om vasokonstriktion med terlipressin kunne bedre nyrefunktionen hos patienter med ascites, som ikke har udviklet hepatorenalt syndrom. Terlipressin medførte en signifikant stigning i den glomerulære filtration og i natriumudskillelsen, og vasokonstriktion kan dermed blive en potentiel behandling ved ascites. Derimod konstaterede vi, at den bedrede nyrefunktion var ledsaget af et uforklaret fald i fritvands-clearance. Dette førte til en hypotese om, at terlipressin også har affinitet for V2-receptorerne i nyrernes samlerør og har en antidiuretisk effekt. Nærmere undersøgelser af udskillelse af vand og aquaporin-2, som er den vandkanal i nyrerne som reguleres via V2-receptorerne, viste, at terlipressin havde affinitet for V2-receptorerne, idet den terlipressin-inducerede antidiurese var ledsaget af en stigning i den fraktionelle distale vandreabsorption og en stigning i udskillelsen af aquaporin-2. Den kliniske betydning af dette fund er uafklaret, men det kan delvist forklare, at kun cirka 60% af patienter med hepatorenalt syndrom responderer på terlipressinbehandling.