Effekt og sikkerhed af protonpumpehæmmere til spædbørn med gastroøsofageal refluks-sygdom

Gastroøsofageal refluks (GER) er en benign tilstand, der forekommer hyppigt i det første leveår og defineres som passage af ventrikelindhold op i øsofagus med eller uden gylpning eller opkast [1, 2]. Gastroøsofageal refluks-sygdom (GERD) er derimod en patologisk tilstand, hvor GER optræder med symptomer såsom gråd og krampagtige bagoverbøjninger i så svær grad, at det påvirker dagligdagen samt giver risiko for komplikationer i form af dårlig trivsel og øsofagitis [1, 2].

Prævalensen af GERD-symptomer hos spædbørn i alderen 0-18 mdr. er ca. 27%, men varierer betydeligt mellem publicerede studier (fra 23% til 40%) [3]. Patofysiologien ved GERD hos spædbørn er ikke klarlagt, men det formodes, at syreeksponeringen kan være en årsag til symptomerne. pH-måling anbefales dog ikke rutinemæssigt i udredningen, men behandlingen består, foruden af nonfarmakologiske tiltag, af protonpumpehæmmere (PPI) [1].

PPI er en gruppe af syrehæmmende lægemidler, der nedsætter syreproduktionen i ventriklen. De binder irreversibelt til H⁺/K⁺-ATPasen i parietalcellerne, hvorved pH stiger fra ca. to til fem [4] efter omkring fire dages behandling hos voksne [5]. Metaboliseringen sker primært i leveren via CYP-systemet, CYP2C19 og CYP3A4, og hos voksne er halveringstiden (T½) ca. en time.

Hos nyfødte er ventriklens pH-værdi, i modsætning til hos voksne, > 5, og først i løbet af de første to leveår falder pH til 2-4 [6]. CYP-systemet hos spædbørn er endnu ikke fuldt udviklet, og T½ for PPI varierer fra en til tre timer afhængigt af præparat og alder [7].

Igennem de seneste årtier er PPI-forbruget i Danmark steget hos spædbørn i alderen fra 0 til 12 mdr. (Figur 1). I 2017 toppede forbruget, og her havde 1.795 spædbørn, svarende til 3% af en årgang, fået indløst en recept på PPI [8, 9]. Til trods for en stigende prævalens af GERD både nationalt og internationalt [10], ses der efter 2017 et fald i PPI-forbruget, hvilket formentlig kan tilskrives de nye fælles europæiske og amerikanske refluksguidelines [1], der har sat fokus på området.

Da det endnu ikke er fuldt dokumenteret, om GERD-symptomer forårsages af syreeksponering [11], eller om behandlingen med PPI er effektiv og sikker, vil vi i denne artikel gennemgå evidensen for effekten og sikkerheden af oral PPI-behandling af spædbørn med GERD uden anden kendt sygdom.

EVIDENS FOR BEHANDLING MED PROTONPUMPEHÆMMERE HOS SPÆDBØRN MED Gastroøsofageal refluks-sygdom

Ved en litteratursøgning på PubMed blev der fundet i alt otte randomiserede kliniske studier, hvor man havde undersøgt effekten af oral PPI-behandling hos i alt 750 spædbørn uden anden kendt sygdom (Tabel 1). Fravær af anden kendt sygdom var defineret forskelligt i de enkelte studier, men de hyppigste eksklusionskriterier var medicinske og kirurgiske tilstande i den øvre del af gastrointestinalkanalen [12-14, 17-19], herunder eosinofil gastroenteritis, allergisk gastroenteropati [18, 19] samt mælkeallergi eller laktoseintolerance [12, 18]. I to af studierne anvendte man en aktiv kontrol [12, 13], mens seks studier var placebokontrollerede [14-19]. De primære effektmål var nedgang i symptombyrden [12-16, 18] eller studiefrafald pga. enten manglende behandlingseffekt eller symptomforværring [17, 19].

Effekten blev i seks studier målt ved ændring i symptombyrden hos 564 spædbørn [12-16, 18]. I disse studier undersøgte man effekten af omeprazol, lansoprazol og rabeprazol i forskellige doseringsregimer (enten afhængig af alder og/eller vægt eller fast standarddosering) og med en behandlingsvarighed på 2-5 uger [12-16, 18]. Khoshoo et al fandt i et studie blandt 30 spædbørn, at der var en klinisk signifikant større nedgang i symptomer efter behandling med lansoprazol end efter placebo [15]. I de resterende fem studier, hvor man sammenlignede effekten af enten rabeprazol, lansoprazol eller omeprazol med placebo [14, 16, 18], H2-receptorantagonisten ranitidin [12] eller et antacidum [13] var der ingen klinisk eller statisk signifikant forskel mellem behandlingerne. Loots et al [13] fandt desuden, at forskellige lejringer af spædbørnene ikke påvirkede behandlingseffekten.

I studierne af Winter et al [17, 19] undersøgte man andelen af patienter, der frafaldt studiet pga. enten manglende behandlingseffekt eller symptomforværring. I alt 186 spædbørn, der blev behandlet med pantoprazol eller esomeprazol i fire uger [17, 19], blev undersøgt, og der blev ikke fundet nogen forskel i behandlingseffekt sammenlignet med placebo.

Samlet set kan man i studierne ikke påvise, at PPI sammenlignet med placebo, ranitidin eller et antacidum har en nedsættende effekt på GERD-symptomer.

DOSERINGEN AF PROTONPUMPEHÆMMERE HOS SPÆDBØRN

Khoshoo et al og Hussain et al [15, 18] sammenlignede effekten af forskellige doseringsregimer af PPI med placebo. Khoshoo et al [15] undersøgte effekten af lansoprazol 7,5 mg to gange dagligt eller lansoprazol 15 mg en gang dagligt sammenlignet med placebo. Efter en uges behandling var der en større nedgang i symptomer i gruppen behandlet med lansoprazol 7,5 mg to gange dagligt kontra 15 mg en gang dagligt (≥ 6 point fald på I-GERQ-R-scoren hos 67% vs. 33%), men denne forskel forsvandt efter to ugers behandling. Effekten i begge lansoprazolgrupper var dog større end ved placebo.

Hussain et al [18] undersøgte effekten rabeprazol 5 mg eller 10 mg en gang dagligt sammenlignet med placebo, og de fandt ingen forskel i behandlingseffekten mellem grupperne efter fem ugers behandling.

PÅVIRKNING AF pH I VENTRIKLEN

Loots et al og Moore et al [13, 14] anvendte pH-målinger til yderligere at vurdere effekten af PPI. Moore et al [14] registrerede pH i øsofagus og fandt, at omeprazol 10 mg en eller to gange dagligt (vægt under/over 10 kg) nedsatte den samlede tid med pH < 4 i højere grad end placebo, dog uden en nedgang i symptombyrden. Ligeledes fandt Loots et al [13] en nedgang i tiden med pH < 4 hos patienter, som var blevet behandlet med esomeprazol 1 mg/kg, sammenlignet med patienter, der blev behandlet med et antacidum, også uden nedgang i symptombyrden.

Behandling med PPI kan altså frembringe en stigning i pH, der dog ikke følges af en forskel i symptombyrden mellem grupperne.

SIKKERHED VED BEHANDLING MED PROTONPUMPEHÆMMEREHOS SPÆDBØRN

I fem studier blev der rapporteret om bivirkninger ved PPI-behandling. Orenstein et al [16] observerede flere alvorlige bivirkninger ved behandling med lansoprazol enten 0,2-0,3 mg/kg eller 1,0-1,5 mg/kg (alder under/over ti uger) end ved behandling med placebo. De hyppigst rapporterede alvorlige bivirkninger var øvre og nedre luftvejs-infektioner, som blev observeret hos 5%. I fire studier var hyppigheden af bivirkninger ved PPI- og placebobehandling ens [14, 17-19], mens der i tre studier ikke blev omtalt bivirkninger [12, 13, 15]. Da det største studie kun inkluderede 231 børn [18], kan mindre hyppige bivirkninger ikke afvises.

DISKUSSION

På baggrund af otte randomiserede kliniske studier, som tilsammen inkluderede 750 spædbørn uden anden kendt sygdom, finder vi begrænset evidens for effekt af PPI hos spædbørn med GERD uden anden kendt sygdom. Bivirkninger blev rapporteret i fem studier, hvoraf hyppigheden var ens ved eksponering af PPI og placebo i fire studier [14, 17-19]. De hyppigste alvorlige bivirkninger var øvre og nedre luftvejs-infektioner.

Effekt på symptombyrden

I syv af otte studier fandt man en nedgang i symptombyrden i både den aktivt behandlede gruppe og placebogruppen [12, 14-19], og en behandlingseffekt kan derfor til dels forklares af placeboeffekten. Derudover kan effekten skyldes en fejlinklusion af patienter med GER, da der ikke findes en gylden standard for diagnosticering af GERD [1]. Spædbørn med GER kan være blevet inkluderet, hvis forældrene samtidig har rapporteret tilstedeværelse af gråd og irritabilitet. Total remission blandt spædbørn med GER ses hos 90% inden for det første leveår, bl.a. grundet indtag af gradvist fastere mad, tiltagende tid brugt i oprejst stilling samt modning af den nedre øsofageale sfinkter [2, 20, 21]. I fem ud af syv studier, hvor symptombyrden blev nedsat i begge grupper, registrerede man data i fire eller flere uger [14, 16-19], hvorfor den naturlige udvikling og modning kan forklare remissionen.

Det eneste studie, hvor man ikke registrerede nedgang af symptomer ved behandling med hverken esomeprazol eller antacidum, var i studiet af Loots et al [13]. En forklaring kunne også her være en fejlinklusion af GER-patienter, samt at patienterne havde en lavere alder end patienterne i de øvrige studier, og at studiet kun varede to uger, hvorfor en betydelig modning ikke kan forventes.

Studiernes heterogenitet

De inkluderede studier var heterogene både i forhold til de anvendte diagnostiske kriterier, som ikke er validerede til diagnosticering af GERD [1], og i forhold til valg af metode til vurdering af behandlingseffekt. Derudover anvendte man i to studier et studiedesign, hvor alle inkluderede spædbørn modtog PPI-behandling 2-4 uger forud for randomiseringen [17, 19]. Hos voksne er det velkendt, at en brat seponering af PPI efter længerevarende behandling kan medføre en genopblussen af symptomer (rebound-fænomen) [22]. Dette blev også observeret blandt de spædbørn, der overgik fra fire ugers PPI-behandling til placebobehandling [17], hvorfor det kan diskuteres, om dette studiedesign er velegnet.

Dosis af PPI varierede mellem studierne. Hos Khoshoo et al [15], der som de eneste observerede en forskel mellem effekten af PPI og placebo, var dosis højere end i de fleste af de øvrige studier og hverken tilpasset spædbørnenes alder eller vægt. Det kan derfor overvejes, om en højere dosis af PPI er nødvendig for at opnå en tilstrækkelig effekt hos spædbørn. I de nyeste danske guidelines fra Dansk Pædiatrisk Selskab anbefales til spædbørn < 12 mdr. en PPI-dosis på 1mg/kg/dag med opjustering til maksimalt 1,7 mg/kg/dag ved behandling af GERD [2]. Ud fra doseringerne i studierne vil den rekommanderede danske dosis ikke være høj nok til at frembringe en signifikant effekt af PPI sammenlignet med placebo.

Sygdommens ætiologi

Syreeksponering i øsofagus formodes at være årsag til GERD-symptomerne, men i de to studier, hvor man anvendte pH-målinger, var der ingen sammenhæng mellem symptomreduktion og pH-stigning [13, 14]. Det kan derfor overvejes, hvorvidt GERD har en anden kompleks ætiologi. Derudover er det værd at bemærke, at pH i ventriklen hos nyfødte ligger > 5 og først falder til 2-4 i løbet af de første to leveår [6].

KONKLUSION OG FREMTIDIGE STUDIER

PPI bør ikke anvendes som førstelinjebehandling til spædbørn med GERD på baggrund af nuværende evidens. I stedet bør nonfarmakologiske tiltag være førstevalg. I fremtidige studier bør man klarlægge patofysiologien bag GERD for bedre at kunne målrette fremtidige behandlinger. Desuden bør man i studierne have fokus på at finde den optimale dosis samt behandlingsvarighed af PPI til spædbørn, da farmakokinetikken er væsentligt anderledes end hos voksne.

Korrespondance Kim Dalhoff. E-mail: kim.peder.dalhoff@regionh.dk
Antaget 21. januar 2022
Publiceret på ugeskriftet.dk 11. april 2022
Interessekonflikter ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på ugeskriftet.dk
Referencer findes i artiklen publiceret på ugeskriftet.dk
Artikelreference Ugeskr Læger 2022;184:V08210634