Effekten af cellebehandling hos patienter med kronisk iskæmisk hjertesygdom – en gennemgang af et Cochranereview

Iskæmisk hjertesygdom (IHD) er en af de hyppigste årsager til hospitaliseringer og død i den vestlige verden og er hovedårsagen til udvikling af hjertesvigt. Tidlig behandling med medicin og revaskularisering har reduceret dødeligheden betydeligt, men en større gruppe patienter responderer dog ikke tilfredsstillende på de nævnte terapiformer. Derfor er svær angina og post infarkt-hjerteinsufficiens et stigende klinisk problem.

Cellebehandling er en relativt ny terapiform, som potentielt kan regenerere det syge myokardievæv. Flere igangværende studier har til formål at undersøge effekten af behandling med en lang række forskellige celletyper hos patienter med både akut og kronisk IHD [1, 2].

I dette Cochranereview blev effekten af autolog cellebehandling med primært mononukleære celler fra knoglemarven undersøgt på venstre ventrikels uddrivningsfraktion (LVEF), bivirkninger og mortalitet hos patienter med kronisk IHD [3].

METODE

Randomiserede, placebokontrollerede studier, hvor patienter med kronisk IHD blev behandlet med celler, blev inkluderet i Cochraneanalysen.

I alt blev 23 studier med en samlet population på 1.255 patienter inkluderet. Af disse kunne resultaterne fra 1.137 patienter (659 cellebehandlede og 478, der fik placebo) bruges til analyse af de primære endepunkter, som var LVEF, bivirkninger og mortalitet.

Af de 23 studier var der syv, hvor patienterne havde kronisk IHD med hjertesvigt, og seks, hvor patienterne havde kronisk IHD med refraktær angina.
I de resterende ti studier havde patienterne alene kronisk IHD.

Der blev anvendt mononukleære celler fra knoglemarven i 18 studier. I de resterende fem studier blev knoglemarvsceller isoleret fra perifert blod efter mobilisering med granulocyt colony-stimulating factor. CD34⁺-celler blev isoleret fra de øvrige cirkulerende celler ved magnetisk separation i tre studier, i ét studie brugte man aldehyddehydrogenase til selektion af en særlig gruppe celler (aldehyddehydrogenasepositive hæmatopoietiske progenitorceller), og i det sidste studie dyrkede man isolerede mononukleære celler for at isolere og opformere mesenkymale stamceller (Figur 1).

I halvdelen af studierne blev cellerne indgivet intrakoronart og i den anden halvdel ved direkte injektion i hjertevæggen intramyokardialt via et kateter fra lysken.

Mængden af de indgivne celler varierede fra 2 mio. til ca. 200 mio. Opfølgningstiden var fra tre måneder til fem år.

HOVEDRESULTATER

Cellebehandlingen resulterede i en signifikant forbedring i LVEF i forhold til placebo efter både kort
tid (< 12 mdr.) på 4,22% (95% konfidens-interval (KI): 3,47-4,97%; p < 0,00001, 18 studier) og efter lang tid (> 12 mdr.) på 2,62% (95% KI: 0,50-4,73%; p = 0,02; seks studier).

Der var ingen bivirkninger i relation til selve cellebehandlingen. Der blev rapporteret om få procedurerelaterede komplikationer. I ét studie var der ét tilfælde af hæmatom efter knoglemarvsaspiration, og
i et andet studie var der tre tilfælde af lungeødem efter behandlingen. Derudover så man i et studie to
tilfælde af kortvarigt grenblok og et tilfælde af ikkebetydende perikardieeffusion efter intramyokardial injektion af cellerne.

Der forekom dødsfald i ni af studierne, og mortaliteten blev rapporteret i otte af dem, hvor man fandt, at cellebehandlingen reducerede mortaliteten signifikant i forhold til placebo (relativ risiko (RR): 0,28; 95% KI: 0,14-0,53; p = 0,02).

Desuden fandt man en signifikant reduktion i hospitaliseringer for hjertesvigt, i de to studier, hvor man rapporterede om det (RR: 0,26; 95% KI: 0,07-0,94; p = 0,04).

Man fandt desuden signifikante forbedringer i arbejdskapacitet og funktionel klassificering (New York Heart Association (NYHA)).

DISKUSSION

Cellebehandling af patienter med kronisk IHD er et relativt nyt behandlingsprincip. I de fleste kliniske cellebehandlingsstudier har man hidtil primært inkluderet patienter med akut myokardieinfarkt. Der er derfor fortsat kun udført få mindre, randomiserede, placebokontrollerede studier med cellebehandling til patienter med kronisk IHD.

Af reviewet fremgår det, at der er stor variation mellem studierne, hvad angår den anvendte celletype og bearbejdningen af cellerne inden behandling. Her-udover er cellerne i halvdelen af studierne injiceret intrakoronart og i de resterende intramyokardialt. Der er ligeledes forskelle på, hvad man i de enkelte studier har valgt som endepunkter. Det faktum, at kun få af studierne har over 50 inkluderede patienter, gør, at Cochraneanalysen ikke har den styrke, som man kunne ønske sig.

Trods heterogeniteten i studierne var det dog muligt at påvise en signifikant forbedret pumpekraft af hjertet efter både kort tids og lang tids opfølgning hos de patienter, der fik cellebehandling i forhold til placebogruppen. Der var ingen bivirkninger af stamcellebehandlingen og kun få procedurerelaterede komplikationer. Derudover var der blandt de cellebehandlede patienter signifikant færre hospitaliseringer og en signifikant reduktion i mortaliteten. Endvidere fandt man forbedret arbejdskapacitet og funktionel klassificering (NYHA) hos de cellebehandlede.

Resultaterne af dette Cochranereview er meget positive og inspirerende. Det viser, at der er god grund til at fortsætte med at forske i cellebehandling til patienter med kronisk IHD.

I Danmark har man på Rigshospitalet gennemført adskillige kliniske studier med gen- og stamcellebehandling til patienter, der har kronisk IHD med
og uden samtidigt hjertesvigt [4-9]. Resultaterne af et større randomiseret studie, der blev udført på Rigshospitalet, hvor patienter med iskæmisk hjertesvigt blev behandlet med intramyokardiale injektioner med mesenkymale stamceller fra knoglemarven er for nylig blevet præsenteret på en stor hjertekongres i Washington i USA [7]. Data fra studiet er endnu ikke publiceret, men resultaterne var positive og viste samme tendens som dette Cochranereview. Der planlægges nu i Danmark to multicenterstudier: et nationalt studie, hvor flere danske hjerteafdelinger skal medvirke, og et større internationalt studie, hvor seks europæiske centre skal medvirke. Begge studier organiseres fra Rigshospitalet, hvor allogene mesenkymale stamceller fra fedtvæv vil blive klargjort og sendt ud til de øvrige medvirkende sygehuse. Hvis disse studier viser samme positive resultater, som de tidligere studier har gjort, vil behandlingen forhåbentlig kunne godkendes som standardbehandling og dermed tilbydes til flere patienter.

Korrespondance: Anders Bruun Mathiasen, Kardiologisk Laboratorium 2014, Hjertecenteret, Rigshospitalet, Blegdamsvej 9, 2100 København Ø.
E-mail: abbe@dadlnet.dk

Antaget: 4. december 2014

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 9. februar 2015

Interessekonflikter: