Effekten af Coenzym Q10 og Ginkgo biloba på warfarindosis hos patienter i længerevarende warfarinbehandling

Introduktion: Kasuistiske meddelelser har tydet på, at
der er interaktion mellem Coenzym Q 10 (CoQ 10 ) og warfarin samt mellem Ginkgo biloba og warfarin. Der er fundet et nedsat respons over for warfarin ved indtagelse af CoQ 10 og et øget respons over for warfarin ved indtagelse af Ginkgo biloba .

Materiale og metoder: Fireogtyve patienter, der var i stabil warfarinbehandling, blev inkluderet i en randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret overkrydsningsundersøgelse. CoQ 10 100 mg dagl., Ginkgo biloba 100 mg dagl. og placebo blev givet i tilfældig rækkefølge i tre behandlingsperioder af fire ugers varighed, hver adskilt af en udvaskningsperiode på to uger. International normalized ratio (INR) blev holdt mellem 2,0 og 4,0 ved justering af warfarindosis.

Resultater: Fjorten kvinder og ti mænd med en medianalder på 64,5 år, spændvidde (33-79) blev inkluderet. Tre patienter udgik af personlige årsager. INR var stabil i alle
tre behandlingsperioder. Den geometriske middeldosis af warfarin ændredes ikke under de tre behandlingsperioder: Ginkgo biloba 36,7 mg/uge (95% sikkerhedsgrænse: 29,2-46,0); CoQ 10 36,5 mg/uge (95% sikkerhedsgrænse: 29,1-45,8); placebo 36,0 mg/uge (95% sikkerhedsgrænse: 28,6-45,1).

Diskussion: Undersøgelsen viste, at der ikke er klinisk betydende interaktion mellem CoQ 10 og warfarin eller mellem Ginkgo biloba og warfarin.

Kosttilskud og naturlægemidler er gennem de seneste årtier blevet tiltagende populære. Videnskabelige data omkring disse midlers sikkerhed og effektivitet mangler i de fleste tilfælde. Hvis midlerne indtages sammen med receptpligtig medicin, er det af stor betydning at vide, om der foreligger en risiko for en potentiel interaktion. Dette er især vigtigt, når patienten indtager medicin med et smalt terapeutisk vindue som warfarin.

I løbet af de seneste ti år er forbruget af vitamin K-antagonister (VKA) i Danmark mere end tredoblet, og for nuværende indtager cirka 0,6% af den danske befolkning VKA (1). Årsagen til det øgede forbrug er først og fremmest ændrede og bredere indikationer, herunder atrieflimren samt at flere patienter med tromboemboliske sygdomme end tidligere sættes i længerevarende AK-behandling. Omkring 5% af den danske befolkning tager regelmæssigt et vitaminpræparat, der indeholder Coenzym Q10 (CoQ10 ) (2). CoQ10 er et vitaminlignende stof, der er essentielt som elektrontransportør i respirationskæden, ligesom stoffet også fungerer som antioxidant i organismen. Q10 findes i alle kroppens celler. De største mængder findes i hjertemuskelvæv, muskler, lever og binyrer. Mange patienter anvender det i håb om at få mere energi eller som terapi for forskellige kardiovaskulære sygdomme, inklusive hjertesvigt, angina pectoris og arytmier (3). En del patienter med disse lidelser indtager også warfarin.

Kasuistisk er der rapporteret om interaktion mellem CoQ10 og warfarin i form af nedsat respons på warfarin (4, 5). I disse rapporter var CoQ10 -dosis 30 mg per dag i to tilfælde og ukendt i et tilfælde. Eliminationshalveringstiden for CoQ10 er 33-34 timer (6).

Ekstrakt af tempeltræets (Ginkgo biloba) blade indeholder polyfenoler (ginkgo-flavonglykosider) og terpentrilaktoner. Det er blevet anbefalet til patienter med cerebrale symptomer i form af koncentrations- og hukommelsesbesvær, konfusion, træthed og svimmelhed samt ved claudicatio intermittens. Kasuistisk er der rapporteret om et enkelt tilfælde, hvor Ginkgo biloba øgede virkningen af warfarin (7). Eliminationshalveringstiden for Ginkgo biloba er mellem to timer og seks timer (8).

Formålet med nærværende undersøgelse har været at be- eller afkræfte, om der er interaktion mellem dels CoQ10 og warfarin og dels Ginkgo biloba og warfarin hos en gruppe midaldrende patienter, der var i stabil længerevarende VKA-behandling.

Materiale og metoder

I undersøgelsen deltog 24 patienter, 14 mænd og ti kvinder. Alle var i stabil længerevarende warfarinbehandling. Samtlige patienter blev rekrutteret inden for en måned i forbindelse med international normalized ratio (INR)-kontrol i koagulationslaboratoriet. Patienter, der var blevet behandlet med aspirin, gravide og lakterende, stofmisbrugere, patienter med lever- og nyresygdomme samt patienter, der var blevet behandlet med CoQ10 eller Ginkgo biloba inden for de seneste 30 dage, blev ekskluderet. Brug af andre kosttilskud, naturlægemidler eller stærke vitamin- og mineralpræparater var ikke tilladt i forsøgsperioden. Alle patienter gav skriftligt informeret samtykke til deltagelse. Projektet var godkendt af Den Videnskabsetiske Komité for Vejle og Fyns Amter og Den Videnskabsetiske Komité for Københavns Amt, og undersøgelsen blev udført i overensstemmelse med Helsinki-deklarationen.

Design

Studiet blev udført som et randomiseret, dobbeltblindt overkrydsningsforsøg med tre behandlingsperioder af fire ugers varighed, hver adskilt af en udvaskningsperiode på to uger. I hver af de tre behandlingsperioder indtog patienten en gang dagligt henholdsvis en kapsel CoQ10 100 mg + en placebotablet, en placebokapsel + en tablet Ginkgo biloba 100 mg, og en placebokapsel + en placebotablet. Den anvendte dosis af CoQ10 var således højere end den almindeligt anvendte dosis. Da Ginkgo bilo ba og CoQ10 af tekniske årsager ikke kan fremstilles på samme måde (blød gelatinekapsel/tablet), måtte patienterne af hensyn til optimal blinding af studiet i hver periode tage dels en tablet og dels en kapsel. Studiemedicinen var kapsler Bio-Qinon Q10 indeholdende ubidecarenon (Coenzym Q10) 100 mg, tabletter Bio-Biloba indeholdende 100 mg ekstrakt af Ginkgo biloba- blad svarende til 24 mg ginkgoflavonglycosid og 6 mg terpenlaktoner samt placebotabletter og placebokapsler.

Variable og effektmål

Ved inklusionen blev patientens to seneste INR-værdier registreret sammen med tilhørende warfarindosis. Der blev fra undersøgelsens start målt INR en gang ugentligt og warfarindosis og INR-værdien blev registreret på patientens antikoagulationsskema. Det terapeutiske interval blev fastlagt til INR 2,0-4,0 og blev fastholdt ved justering af warfarindosis. Patienternes dosis blev bestemt af de til projektet tilknyttede læger, og warfarindosis blev ikke ændret, såfremt INR var inden for det fastlagte terapeutiske interval. Ved slutningen af hver behandlingsperiode mødte patienterne til lægesamtale. Her noteredes eventuelle bivirkninger ved behandlingen, herunder blødningsepisoder eller tromboem-boliske episoder. Der blev foretaget en klinisk undersøgelse og bestemmelse af blodtryk, puls og ekg. Følgende blodprøver blev taget: B-hæmoglobin(Fe), stofkoncentration, B-erytrocytter, volfraktion, B-trombocytter, antalkoncentration, B-leukocytter, antalkoncentration, koagulationsfaktor II, VII og X (INR), plasma-bilirubin, stofkoncentration, plasma-aspartat-aminotransferase, enzymkoncentration, plasma-creatininium, stofkoncentration plasma-natriumion, stofkoncentration og plasma-kaliumion, stofkoncentration. Serum blev nedfrosset til senere bestemmelse af CoQ10 .

Statistisk metode

Ved beregning af antallet af forsøgspersoner blev det forudsat, at den totale variationskoefficient for INR i terapeutisk niveau var 11%, og at den mindste relevante differens i INR-værdierne mellem to undersøgelsesperioder var 0,3. Med en α -værdi på 0,05 og en β -værdi på 0,10 kræves, at 18 patienter gennemfører undersøgelsen. Med randomisering af 24 patienter kunne målet nås, selv hvis 25% af patienterne skulle vælge at udgå af undersøgelsen.

Alle data er analyseret med SPSS 10.0 (Statistical Package for the Social Sciences, Il, USA). Data præsenteres som middelværdier med standarddeviationer, når data er normalfordelte, og som geometriske middelværdier og 95% konfidensinterval, når data er logaritmisk normalfordelte. Der er udført statistisk sammenligning mellem gruppemiddelværdier ved parret t-test. Der er benyttet lineær regressionsanalyse til at undersøge for ændringer i INR-værdier i hver behandlingsperiode.

Resultater

Fireogtyve patienter i alderen 33-79 år (median 64,5 år), ti mænd og 14 kvinder blev inkluderet.

Tolv patienter var i warfarinbehandling på grund af recidiverende venøs tromboembolisk sygdom, syv patienter havde mekaniske hjerteklapper, tre patienter havde kronisk atrieflimren, og en patient havde perifer tromboaterosklerotisk sygdom. Enogtyve patienter gennemførte hele undersøgelsen, tre patienter udgik, en patient efter en dag, en patient efter en uge og en patient efter 12 uger, da de fandt undersøgelsen for tidskrævende. Der blev ikke observeret blødningskomplikationer eller tromboemboliske episoder. Ingen patienter havde bivirkninger under behandlingen med CoQ10 eller behandlingen med Ginkgo biloba.

Hver patient fik bestemt INR 18 gange i undersøgelsesperioden. Middel INR ± SD var 2,7 ± 0,34 under behandlingen med CoQ10 , 2,7 ± 0,38 under behandlingen med Ginkgo biloba, og 2,7 ± 0,36 i placeboperioden. Stabiliteten i hver behandlingsperiode blev undersøgt ved lineær regression. Hældningen på regressionslinjen af den ugentlige INR-værdi var ikke signifikant forskellig fra nul.

Tolv patienter fik samme warfarindosis i hele undersøgelsesperioden (Fig. 1 ). De resterende ni patienter fik dosis reduceret med 3-15% ved otte kontroller og øget med 5-17% ved tolv kontroller. Den geometriske warfarinmiddeldosis var stabil i de tre behandlingsperioder (Tabel 1 ). Der blev undersøgt for komplians vedrørende CoQ10 ved slutningen af hver behandlingsperiode ved at måle serumkoncentrationen af CoQ10 . Serumkoncentrationen steg med behandling med CoQ10 med en faktor to hos alle patienter i perioden. Middelserumkoncentrationen ± SD var 2,2 μ g/ml ± 0,9 under behandling med CoQ10 , 1,0 μ g/ml ± 0,3 under behandling med Ginkgo biloba og 1,1 μ g/ml ± 0,3 under behandling med placebo. Rutinelaboratorieundersøgelser og kliniske variable varierede ikke signifikant under studieperioden.

Diskussion

Brug af naturlægemidler, stærke vitamin- og mineralpræparater mv. og kosttilskud udgør en potentiel risiko for patienter i VKA-behandling. Mens interaktion mellem VKA og receptpligtig medicin let kan slås op i farmakologiske bøger, er oplysninger om interaktion med helseprodukter ikke så lettilgængelige. Formålet med dette studie var at evaluere en mulig interaktion mellem VKA og to almindeligt anvendte helseprodukter. I modsætning til i tidligere rapporter fandt vi, at brug af CoQ10 og Ginkgo biloba ikke havde statistisk signifikant indflydelse på virkningen af VKA (4, 5, 7).

Denne diskrepans kan være forårsaget af ustabil VKA-behandling i de tidligere rapporter og brug af disse præparater til behandling af tilstande, der vides at kunne influere på VKA-behandling eller urenheder i de anvendte produkter.

I en kasuistisk rapport er det vanskeligt at sikre, at VKA-behandlingen er i stabil fase. I nærværende studie havde alle patienterne været i stabil VKA-behandling i adskillige måneder.

Interaktioner, der observeres kasuistisk, kan skyldes, at patienterne har problemer med helbredet snarere end at det er virkningen af helsekostprodukterne. Feber, diaré, hjertesvigt og mange andre helseproblemer kan påvirke VKA-behandlingen, men kan også være en medvirkende årsag til at patienterne begynder at indtage forskellige helseprodukter.

Nærværende undersøgelse udelukker ikke muligheden for, at interaktion kan forekomme, hvis andre mærker af Ginkgo biloba anvendes. Til forskel fra konventionel medicin kontrolleres naturlægemidler og kosttilskud ikke for renhed og potens. Således vil nogle af de bivirkninger og interaktioner, der beskrives, kunne være forårsaget af disse urenheder. Ginkgo- blade indeholder to hovedingredienser, flavinoider og terpenoider. En af terpenoiderne, ginkgolid B, hæmmer den pladeaktiverende faktor (PAF), der bidrager til normal trombocytaggregation (9). Der er kasuistisk beskrevet spontan blødning efter indtagelse af Ginkgo biloba i form af bilateral subdural hæmatom (10) og subaraknoidal blødning (11). En patient fik spontan hyphæma en uge efter starten på indtagelse af Ginkgoekst rakt 40 mg to gange dagligt (12). Når patienter kombinerer VKA-behandling med Ginkgo biloba, bør man således være opmærksom på, at der kan opstå en hæmning af den primære hæmostase.

Selv om undersøgelsen viser, at CoQ10 og Ginkgo biloba ikke påvirker warfarins effekt, tilråder vi kontrol af INR inden for en uge, hvis patienten ønsker at anvende disse eller andre helsekostprodukter på grund af helbredsproblemer, idet helbredsproblemerne kan have betydning for AK-behandlingen.

Konklusion

Undersøgelsen viser, at der ikke er klinisk betydende interaktion mellem CoQ10 , og warfarin eller mellem Ginkgo biloba og warfarin.

Jytte Engelsen, Klinisk Biokemisk Afdeling, Koagulationslaboratoriet, Amtssygehuset i Gentofte, Niels Andersensvej 165, DK-2900 Hellerup. E-mail: jeng@dadlnet.dk

Antaget den 21. februar 2003.

Amtssygehuset i Gentofte, Klinisk Biokemisk Afdeling, Koagulationslaboratoriet.

Pharma Nord Aps, Vejle, takkes for levering af studiemedicinen.

Nærværende undersøgelse er publiceret i kort form i the Thrombosis & Haemostasis 2002;87:1075-6.