Effekten af metformin på de sendiabetiske komplikationer og kardiovaskulære hændelser hos overvægtige patienter med type 2-diabetes

Metformin har været anvendt som antidiabetikum i 40 år. United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) har ud over at dokumentere, at god glykæmisk kontrol forsinker debut og progression af komplikationer til type 2-diabetes, også vist, at metforminbehandling hos overvægtige patienter med type 2-diabetes resulterede i en signifikant større reduktion i kardiovaskulære hændelser og død, sammenlignet med behandling med sulfonylurinstof og insulin. Metformin er førstevalgspræparatet til overvægtige. Oversigtsartiklen diskuterer også metformins effekt på kardiovaskulære risikofaktorer.

.

På verdensplan er prævalensen af type 2-diabetes (type 2-DM) cirka 150 millioner mennesker og i år 2010 formentlig 215 millioner (1). Denne udvikling er et resultat af store og hurtige kulturelle og sociale forandringer, der har medført generel usund levevis med overvægt og fysisk inaktivitet. Det er ikke hensigtsmæssigt at betegne type 2-diabetes som aldersdiabetes, idet stadig flere patienter diagnosticeres i aldersgruppen 20-30 år, og sygdommen ses nu også hos børn.

Type 2-DM skyldes insulinresistens og en β-celledefekt, hvor der ikke kompenseres for insulinresistensen med sufficient øget insulinsekretion. Der eksisterer en kobling mellem insulinresistens/kompensatorisk hyperinsulinæmi og adskillige kardiovaskulære risikofaktorer (2): adipositas, dyslipidæmi (lavt HDL-kolesterol, høje triglycerider og øget forekomst af »små tætte« LDL-partikler), type 2-DM, hypertension og forstyrrelse i det fibrinolytisk-trombotiske system med øget trombosetendens. Denne kobling benævnes »insulinresistens eller metabolisk syndrom« (3).

Type 2-DM medfører en række diabetiske senkomplikationer. Udviklingen heraf er relateret til grad og varighed af hyperglykæmi.

»United Kingdom Prospective Diabetes Study« (UKPDS) dokumenterer betydningen af god glykæmisk kontrol og aktualiserer behandling med metformin af overvægtige patienter med type 2-DM. Oversigten diskuterer kort UKPDS og metformins effekt på kardiovaskulære risikofaktorer.

Effekten af metformin på de sendiabetiske komplikationer og kardiovaskulære hændelser

Formålet med UKPDS (4) var at undersøge, om risikoen for komplikationer ved type 2-DM kunne reduceres ved intensiv blodglukosekontrol, herunder om bestemte behandlingsregimina frembød særlige fordele eller ulemper.

I studiet indgik 5.102 patienter, der i gennemsnit blev fulgt i 11 år fra diagnosetidspunktet. Patienterne blev randomiseret til enten konventionel behandling med kostvejledning eller til intensiv behandling med sulfonylurinstoffer (SU) eller insulin. I et sidestudie (5) randomiseredes 342 overvægtige patienter til intensiv behandling med metformin.

I opfølgningsperioden lå HbA1C på 7,0% i intensivgruppen og på 7,9% i den konventionelle gruppe. Ethvert fald i HbA1C medførte en reduktion af risiko for sendiabetiske komplikationer (6).

Overvægtige patienter behandlet med metformin opnåede (5) en signifikant 30% reduktion i alle kardiovaskulære (makroangiopatiske) hændelser og død sammenlignet med den konventionelle gruppe (Tabel 1). Med SU og insulin var effekten på disse endpoints betydelig mindre (Tabel 1). Metformin, SU og insulin havde samme effekt på glykæmisk kontrol og mikroangiopati. Vægtstigningen var mindst med metformin. De intensivt behandlede øgede vægten med 2-3 kg i forhold til de konventionelt behandlede og havde flere hypoglykæmitilfælde, i.e. en årlig incidens på 2,6% med insulin, 1,4% med SU, dog kun 0,6% med metformin.

Af en nylig publiceret delrapport fra UKPDS, hvor behandling med metformin som førstevalgspræparat til overvægtige patienter med type 2-DM blev sammenlignet med konventionel kostbehandling, fremgår det, at metformin både er omkostningseffektivt og forlænger overlevelsen (7). Analysen peger på en besparelse over 11 år på 258 britiske pund per patient grundet færre komplikationer, specielt kardiovaskulære, hvilket medførte færre indlæggelsesdage på hospital. Forventet livslængde blev beregnet til at blive øget med 0,4 år. Beregningerne er baseret på britiske forhold, men metformin må også forventes at være omkostningseffektivt i Danmark.

Effekten af metformin på kardiovaskulære risikofaktorer

UKPDS demonstrerer, at metformin, ud over at reducere blodglukose og forekomst af diabetisk mikroangiopati, synes at have en specifik gunstig virkning over for flere kardiovaskulære risikofaktorer ved det metaboliske syndrom. Den gunstige virkning er ikke mindst betinget af, at overvægtige patienter opnår en bedre vægtprofil med metformin end med SU eller insulin. Flere studier har de sidste 20-30 år (8) undersøgt metformins effekt på lipidprofilen, hjerte-kar- og koagulationssystemet. En del studier lever ikke op til nutidig standard vedrørende blinding, randomisering og kontrolgrupper.

Lipider

Metformins primære effekt på lipid/lipoproteinstofskiftet er en reduktion af den hepatiske sekretion af VLDL med 20-25% (8). Plasma-triglycerid reduceres med 20-25% (9, 10). Reduktionen i totalt kolesterol og LDL er ret beskeden, på 5-10% (11-13). HDL påvirkes minimalt (9, 11, 14, 15). Den lipidsænkende effekt er uafhængig af ændringer i P-glukose og kropsvægt (15) og er allerede for 20-25 år siden observeret hos non-diabetiske patienter med hyperkolesterolæmi og/eller hypertriglyceridæmi. Metformin øger clearance af chylomikroner med 30% og øger aktiviteten af lipoprotein-lipase (9). Nogle dyrestudier og studier med cellekulturer antyder, at metformin kan modvirke aterogenese gennem direkte vævspåvirkning. Disse observationer afventer nærmere validering i humane studier og dermed anvendelse af fysiologiske doser af metformin.

Hjerte-kar-systemet

In vitro hæmmer metformin proliferation af vaskulære glatte muskelceller. I eksperimentelt beskadigede arterier reducerer metformin trombedannelse og beskytter iskæmisk myokardievæv. Metformin forhindrer neoangiogenese i retina og mindsker endotelcelleproliferation efter hypoksi (16). De fleste humane studier påviser ikke ændringer i hjertefunktionen (14), og metformin sænker hverken systolisk eller diastolisk blodtryk (11, 14, 17, 18).

Type 2-DM og non-diabetisk insulinresistens er associeret med endotelcelledysfunktion. Målinger af blodflow og vasodilatatorisk respons på NO2 viser divergerende effekt af metforminbehandling.

Flere dyrestudier har påvist gavnlig effekt af metformin på ovennævnte parametre, især blodtryk og hjertefunktion, men i næsten alle studier er der anvendt betydelige, suprafysiologiske doser.

Koagulationssystemet

Plasminogen aktivator inhibitor 1 (PAI-1) inhiberer fibrinolysen ved at forhindre, at plasminogen aktiveres af vævsplasminogen aktivator (tPA) til plasmin, som er trombolytisk. En forhøjet koncentration a f PAI-1 er forbundet med øget koagulationsberedskab. Der er evidens for, at type 2-DM medfører hyperkoagulabilitet (19). Insulin stimulerer ekspressionen af PAI-1-genet, så hyperinsulinæmien ved type 2-DM ledsages af øgede koncentrationer af PAI-1. Det ses også hos insulinresistente ikke-diabetikere.

Metformin reducerer niveauet af PAI-1 og fremmer fibrinolysen hos patienter med type 2-DM (20) og insulinresistente ikke-diabetiske patienter. Metformin kan nedsætte trombocytaggregationen og reducere aktiviteten af tromboxan.

Konklusion

God glykæmisk kontrol forsinker debut og progression af komplikationer til type 2-DM. Konsekvensen er, at der skal interveneres tidligere, og at flere patienter skal behandles med en kombination af antidiabetika, inkl. insulin. Metformin er førstevalgspræparat til overvægtige. Metformin synes at besidde nogle indbyggede vaskuloprotektive egenskaber, der ikke findes hos SU, og som på favorabel vis vil kunne reducere risici ved det metaboliske syndrom. Hypertension, abdominal fedme, dyslipidæmi og rygning skal også behandles aggressivt. Effekten af god glykæmikontrol er generelt størst i relation til mikroangiopatien.

Allan Lindskov Christiansen, Hostrups Have 4, 1. tv., DK-1954 Frederiksberg C.

Antaget den 12. september 2001.

H:S Hvidovre Hospital, medicinsk endokrinologisk afdeling.