Eisenmengers syndrom

Medfødt hjertesygdom med venstre-højre-shunt kan medføre proliferation, vasokonstriktion og trombedannelse i lungekarrene. Ultimativt udvikles Eisenmengers syndrom defineret som pulmonal arteriel hypertension pga. høj lungekarmodstand og dermed højre-venstre-shunt og cyanose. Patienterne har høj komplikationsrisiko ved akutte medicinske tilstande, ekstrakardiel kirurgi og graviditet. Denne artikel beskriver de forholdsregler, som det er vigtigt at kende for at mindske morbiditet og mortalitet ved Eisenmengers syndrom.

Artiklen er baseret på publikationer, der er fundet på PubMed suppleret med klinisk erfaringer. Der er anvendt følgende søgeord: Eisenmengers syndrome, pulmonary hypertension, pulmonary vasodilatator, pregnancy, pulmonary hypertensive crisis. Patienter med Eisenmengers syndrom har på grund af deres komplicerede hæmodynamik og påvirkning af flere organsystemer en høj morbiditet og mortalitet ved akutte medicinske tilstande, ekstrakardielle indgreb og graviditet. Patienterne bør følges på kardiologiske centre, som har erfaring med syndromets komplekse problemstillinger. Ved akutte tilstande behandles patienterne dog oftest uden for centrene, hvorfor alle klinikere bør besidde en generel viden om Eisenmengers syndrom.

Baggrund

I 1897 beskrev Victor Eisenmenger en 32-årig mand, der som følge af en stor ventrikelseptumdefekt var cyanotisk og dyspnøisk. Patienten havde haft let til moderat nedsat funktionsniveau, men i de sidste leveår udviklede han hjertesvigt og døde af fatal hæmoptyse [1]. Victor Eisenmengers beskrivelse af ovenstående patient og Paul Woods senere studier medførte, at navnet Eisenmengers syndrom blev betegnelsen for pulmonal vaskulær sygdom og cyanose på grund af central shunt mellem det systemiske og det pulmonale kredsløb [2, 3].

Patogenese og patofysiologi

Ved betydende central venstre-højre-shunt pga. medfødt hjertefejl som f.eks. ventrikelseptumdefekt (VSD) (Figur 1A), atrieseptumdefekt (ASD), atrieventrikelseptumdefekt (AVSD), persisterende ductus arteriosus (PDA), aorto-pulmonalt vindue, truncus arteriosus eller univentrikulært hjerte udsættes lungekarrene for øget blodgennemstrømning (longitudinal stress) og oftest et øget tryk (circumferential stress). Dette kan resultere i pulmonal vaskulær sygdom. De initiale morfologiske forandringer omfatter media hypertrofi af pulmonale arterioler, intima proliferation og fibrose, samt okklusion af kapillærer og små arterioler [4]. Forandringerne i lungekarrene er reversible ved tidlig lukning af shunten, men efter 6-12 måneder kan man se irreversible skader i pulmonalkargebetet og permanent øget pulmonal vaskulær resistens (PVR). I tillæg til patoanatomiske forandringer ses desuden øget pulmonal vasokonstriktion pga. endoteldysfunktion med lavt indhold af endogene vasodilatatorer såsom nitrogenoxid (NO) og prostacyclin, samt højt indhold af vasokonstriktorer som thromboxan A2 og endothelin [5]. Når PVR overstiger den systemiske vaskulære resistens (SVR) bliver shunten bidirektionel eller højre-venstre med central cyanose, hvilket er definitionen på Eisenmengers syndrom [4] (Figur 1B).

Symptomer og fund

Eisenmengers syndrom er karakteriseret ved cyanose, nedsat arbejdskapacitet og funktionsdysnø [6, 7]. Palpitationer skyldes ofte atrieflimren/flagren, som forekommer hos ca 35% af patienterne [6, 8]. Hæmoptyse ses ofte i forbindelse med stress, hård fysisk anstrengelse eller pneumoni. Cerebrova-skulær katastrofe skyldes oftest paradoks embolus pga. højre-venstre-shunt, venetrombose af cerebralt kar, blødning eller septisk embolus. Anstrengelsesrelateret synkope skyldes insufficient øgning af minutvolumenet, blodtryksfald eller mindre hyppigt arytmi. Hyperviskositetssymptomer i form af synsforstyrrelser, træthed, hovedpine, irritabilitet, koncentrationsbesvær, anoreksi, dyspnø, brystsmerter, svimmelhed, myalgi og paræstesier kan optræde ved svær erytrocytose [4].

Sekundære organpåvirkninger

Cyanosen og den pulmonale arterielle hypertension medfører en række sekundære organpåvirkninger, som ofte har betydning for patientens symptomer og prognose.

Hæmatologisk

Den kroniske vævshypoksi fører til øget erytropoietinproduktion og erytrocytose. Cyanotiske patienter med normale jerndepoter har oftest kun milde hyperviskositetssymptomer, selv ved hæmatokrit > 0,70 [4, 9].

Koagulationsforstyrrelser

Mindre undersøgelser har vist en række koagulationsabnormaliteter hos patienter med Eisenmengers syndrom [8, 10, 11, 12]. Patienter med Eisenmengers syndrom har en øget tromboserisiko. I alt 10% får apoplexia cerebri [4, 6, 13], mens trombose i pulmonalarterierne er beskrevet hos 13-31% af patienterne [6, 14-16]. Samtidig med den øgede tromboserisiko har patienterne også en øget forekomst af blødning såsom f.eks. epistaksis, menoragi og hæmoptyse. Omkring 20% af patienterne har ved 30-års-alderen haft minimum en hæmoptyse, og forekomsten øges med alderen. Hæmoptyser er oftest små og selvlimiterende. Årsagen til hæmoptyser kan være lungeinfarkt eller ruptur af dilaterede bronkialarterier. Ruptur af en større lungearterie kan resultere i fatal blødning. Således dør 10-30% af patienterne af massive hæmoptyser [6, 16, 17].

Renalt

Nedsat glomerulær filtrationsrate (GFR), forhøjet P-kreatinin og P-urat, samt proteinuri findes hos op til 30-70% af patienter med Eisenmengers syndrom [6,9, 18, 19]. Forhøjet P-kreatinin og nedsat GFR er fundet at være selvstændige prædiktorer for død hos disse patienter [6, 18]. Histologisk ses forstørrede og hypercellulære renale glomeruli med segmental sklerose, som menes betinget af intraglomerulær frisættelse af nitrogenoxid og platelet derived growth factor [20]. Det er uafklaret, hvorvidt de histologiske forandringer i kombination med en øget erytrocytomsætning alene kan forklare nefropatien.

Hypertrofisk osteoarthropati

Artralgier ved Eisenmengers syndrom er ofte tegn på hyper-trofisk osteoartropati. Tilstanden er karakteriseret ved øget dannelse af hud- og knoglevæv på ekstremiteterne. Det resulterer i trommestikfingre/tæer, samt periostitis i metacarpus, metatarsus og de lange rørknogler i underarme og ben. Artralgier og hævelse er hyppigst lokaliseret i knæ- og ankelled [21].

Kolelitiasis

Den øgede erytrocytomsætning og hæmoglobinnedbrydning medfører forhøjet P-bilirubin. På baggrund af dette ses hos patienter med Eisenmengers syndrom en øget forekomst af calcium-bilirubinsyre-galdesten [21].

Endokarditis/cerebral absces

Omkring 4% af patienterne får endocarditis og/eller cerebral absces. Det er derfor vigtigt, at patienterne får endokarditisprofylakse i forbindelse med diverse indgreb. Cerebral absces skal altid mistænkes ved febrilia uden kendt årsag, neurologiske symptomer og langvarig hovedpine [4, 6].

Kliniske fund

Patienterne er præget af central cyanose med blålig misfarvning af hud og slimhinder, der er fremkaldt af højt indhold af deoxygeneret hæmoglobin (> 5 g pr. 100 ml blod) i kapillærblodet. Cyanosen kan være vanskelig detekterbar ved anæmi og hos farvede personer. Under arbejde optræder tiltagende desaturering pga. faldende SVR og dermed øget højre-venstre-shunt. Trommestikfingre/tæer er karakteristiske fund (Figur 2). Dilatation af højre ventrikel kan manifestere sig med fremhvælving af prækordiet (voussure). Ved hjertestetoskopi giver den tilgrundliggende hjertedefekt oftest ingen mislyd pga. trykudligning mellem system- og pulmonalkredsløbene. Derimod høres ofte accentueret pulmonalkomponent af 2. hjertelyd og evt. højfrekvent langstrakt diastolisk mislyd pga. pulmonalklapinsufficiens. Højresidigt hjertesvigt ses sent i forløbet.

Prognose

Når først Eisenmengers syndrom er udviklet, er det ikke længere muligt at lukke shunten, da risikoen for akut højreventrikelsvigt medfører høj perioperativ mortalitet.

De pulmonale karforandringer ved Eisenmengers syndrom svarer til det, der ses ved idiopatisk pulmonal arteriel hypertension. Prognosen ved Eisenmengers syndrom er dog væsentlig bedre. Det skyldes dels, at højre ventrikel er bedre konditioneret, da den ofte har været udsat for systemtryk siden tidligt i livet, dels at risikoen for akut højreventrikelsvigt er mindre pga. mulighed for øget højre-venstre-shunt ved pulmonal hypertensiv krise [4, 22].

Middellevetiden ved Eisenmengers syndrom er opgjort til mellem 32 og 60 år ved simple hjertesygdomme (f.eks. VSD, ASD, PDA), mens den ved komplekse defekter (f.eks. univentrikulært hjerte) er angivet til at være mellem 25 og 40 år [6, 22]. Downs syndrom, som forekommer hos ca. 10% af kohorten med Eisenmengers syndrom, medfører ofte en dårligere prognose end hos patienter uden Downs syndrom. Betydende risikofaktorer for død er akutte medicinske tilstande, kirurgiske indgreb, graviditet, dehydrering, og at patienterne ikke bliver fulgt på et center med ekspertise inden for Eisenmengers syndrom [6]. Syndromets naturhistorie resulterer oftest i højresidigt hjertesvigt, fatal hæmoptyse eller pludselig død [6, 17].

Behandling
Forholdsregler

Ved Eisenmengers syndrom har lungearteriolerne nedsat vasodilatatorisk reserve, og den pulmonale gennemblødning kan derfor kun øges begrænset under anstrengelse. Fysisk aktivitet sænker samtidig SVR og medfører derfor en øget højre-venstre-shunt med desaturering og risiko for synkope. Patienterne bør derfor afholde sig fra hård fysisk anstrengelse. Tilsvarende er f.eks. hæmmere af angiotensinkonverterende enzym (ACE-hæmmere), calciumantagonister, alfablokkere og nitroglycerin - som alle medfører systemisk vasodilatation - som udgangspunkt kontraindicerede ved Eisenmengers syndrom.

Dehydrering nedsætter hjertets preload , mindsker den pulmonale gennemblødning og øger samtidig risikoen for tromber hos patienter med høj hæmatokritværdi. Patienterne skal derfor informeres om ekstra væskeindtag ved febrilia, og der skal gives intravenøst væsketilskud, såfremt patienterne faster forud for undersøgelser og behandling. Pga. risikoen for paradokse luftembolier skal der altid anvendes luftfilter ved intravenøse infusioner og injektioner (Figur 2).

For at nedsætte risikoen for endocarditis og cerebrale abscesser er endocarditisprofylakse påkrævet ved al blodig tandbehandling, piercing, tatovering, kirurgiske indgreb samt ved opsættelse af intrauterin spiral.

Influenza og evt pneumokokvaccination bør overvejes ved Eisenmengers syndrom, da luftvejsinfektion tolereres dårligt.

Venesectio

Venesectio bør kun foretages ved moderate til svære hyperviskositetssymptomer og en hæmatokritværdi > 0,65, samt evt. præoperativt [10, 11]. Ved venesectio udtømmes 500 ml blod, som successivt erstattes med samme mængde isoton NaCl. Proceduren kan medføre arytmier, hypotension og svimmelhed og bør derfor udføres med forsigtighed og over 30 minutter. Gentagne venesectio medfører en risiko for jernmangel og mikrocytær anæmi [13, 23]. Mikrocytære erytrocytter har lavere oxygenindhold og højreforskydning af oxygen-hæmoglobin-dissociationskurven med ringere oxygenaffinitet i lungerne. Samtidig kan mikrocytære erytrocytter medføre hyperviskositetssymptomer - trods anæmien. Patienterne, der rutinemæssigt får foretaget venesectio, skal derfor monitoreres for jernmangel, som tidligst erkendes på faldende serumferritin. Trods hyperviskositetssymptomer er behandlingen af mikrocytær anæmi ikke venesectio, men jerntilskud. Jernbehandling kan medføre en dramatisk stigning i hæmoglobinniveauet. Behandlingen bør derfor ikke overstige f.eks. ferrosalte 100 mg hver eller hver anden dag med kontrol af hæmoglobinniveauet hvert 14. dag og seponering af behandling ved dramatisk stigning af hæmoglobinniveauet.

Antiarytmika

Atrieflimren/flagren og ventrikulær takykardi er ofte forbundet med en dårlig prognose for patienterne og bør derfor behandles. Præparater med negativ inotropi eller systemisk vasodilaterende effekt bør undgås, og behandlingsmulighederne er derfor oftest begrænset til digoxin, betablokkere uden alfa-receptorblokerende effekt og amiodaron. DC-konvertering kan forsøges, men anæstesien til dette er forbundet med betydelig risiko.

Hjertesvigt

Hjertesvigt optræder oftest først sent i sygdomsforløbet. Den medicinske behandling indledes med diuretika og digoxin. Ved betydende systolisk hjertesvigt kan betablokkerbehandling forsøges, mens ACE-hæmmer bør anvendes med stor forsigtighed pga. risikoen for øget højre-venstre-shunt. Hjerte-lunge-transplantation er sidste behandlingsmulighed.

Antikoagulationsbehandling

Patienterne har forhøjet risiko for både tromboemboliske episoder og blødning. Beslutning om trombocythæmmende eller antikoagulerende behandling er derfor ofte svær og kontroversiel. Der foreligger således ingen evidens for behandlingseffekt ved Eisenmengers syndrom. Behandlingen bør kun startes på specifikke indikationer, f.eks. atrieflimmer, lungeemboli/lungetrombose eller cerebralt infarkt.

Pulmonale vasodilatatorer

De sidste år er der fremkommet en række farmaka med antiproliferativ, vasodilaterende og antitrombotisk effekt. Der findes tre hovedgrupper; prostanoider, endotelin-antagonister og fosfodiesterase-5-hæmmere. Der foreligger et rando miseret studie af effekten af pulmonal vasodilatation ved Eisenmengers syndrom. BREATHE-5-studiet viste, at endotelinantagonisten bosentan gav en signifikant øgning af gangdistancen og New York Heart Association (NYHA)-klasse samt reduktion af PVR [24]. Det må derfor formodes, at pulmonale vasodilatatorer har en plads i langtidsbehandling ved Eisenmengers syndrom. Derimod må behandling med calciumantagonister som f.eks. nifedipin i dag anses for at være obsolet. Ved akut pulmonal hypertensiv krise f.eks. i forbindelse med kirurgi er førstevalget inhalation af nitrogenoxid (NO).

Transplantation

Patienterne har en relativt god prognose, og transplantation bør derfor ikke overvejes, før der indtræder risikomarkører for pludselig død, f.eks. synkoper, højresidig hjertesvigt, NYHA-klasse IV eller tiltagende hypoksi. Valget står mellem lungetransplantation og korrigerende hjertekirurgi, eller oftest hjerte-lunge-transplantation. Femårsoverlevelsen efter transplantation for Eisenmengers syndrom er ca. 60%, og resultaterne adskiller sig ikke fra transplantation på andre indikationer [25, 26].

Ekstrakardiel kirurgi og graviditet
Ekstrakardiel kirurgi

Risikoen for perioperativ død ved ikkekardielle indgreb er betydelig, og opgørelser har vist, at ved større indgreb såsom hysterektomi og laparotomi ses en mortalitet på op til 25%. Dødsfaldene optræder såvel i tilslutning til anæstesi og kirurgi som i det postoperative forløb [6, 27, 28, 29].

Overordnet truer to ting patienterne i forbindelse med indgreb, nemlig nedsat minutvolumen samt ubalancen mellem SVR og PVR. Nedsat minutvolumen skyldes bl.a. brug af anæstetika med negativ inotrop effekt, arytmi og hypovolæmi (dehydrerering, blødning). Ændringer af PVR og/eller SVR (se Tabel 1) kan bevirke øget højre-venstre-shuntning og derved tiltagende cyanose eller nedsat systemisk minutvolumen.

Circulus vitiosus med myokardiedepression, acidose og øget PVR induceres let peri- og postoperativt og kan hurtigt lede til komplet hæmodynamisk kollaps. Det ideelle er en situation med let øget minutvolumen, let reduceret PVR og bevaret SVR. Der findes ikke evidensbaserede anbefalinger for anæstesi og postoperativ behandling. Valg af anæstesimetode bestemmes i sidste ende af indgrebets natur samt patientens og behandlerens præferencer [28-32].

Perioperativ monitorering er ikke ligetil. Almindelige pulsoximetre giver usikre oplysninger ved saturation under 80%. Som et minimum skal patienterne monitoreres med saturation, blodtryk og hjerterytme. Yderligere monitorering afhænger af indgrebets art og varighed (se Faktaboks).

Afhængigt af indgrebets omfang må man forvente et betydeligt træk på postoperative resurser. Således er flere dages ilttilskud, inotropistøtte og intensiv observation oftest nødvendig [27, 28, 32]. Kirurgiske indgreb bør derfor så vidt muligt forsøges planlagt og foretaget på centre med ekspertise inden for Eisenmengers syndrom.

Graviditet

Graviditet er absolut kontraindiceret ved Eisenmengers syndrom, idet det indebærer en maternel mortalitet på 20-50%. Gennemføres graviditeten alligevel, kræves tæt monitorering grundet de hæmodynamiske forandringer, der ses i forbindelse med graviditet. Således vil den normale systemiske vasodilatation medføre tiltagende højre-venstre-shunt og cyanose. Den mindskede saturation medfører risiko for intrauterin vækstretardering og fosterdød [33]. I forbindelse med fødslen er der stor risiko for hæmodynamisk derangering grundet de betydende peripartumvæskeskift. Desuden er der risiko for pulmonal tromboemboli hos mater. Postpartum kræver patienterne fortsat tæt monitorering, idet mortalitetsrisikoen fortsat er høj i ugerne efter [34, 35].

Antikonception er derfor særlig vigtigt ved Eisenmengers syndrom, men valg af den bedste metode kan være vanskelig [35]. Oftest anvendes intrauterine eller hormonale kontraceptiva. Gestagen/progesteronpræparater med lav dosis (minipiller) foretrækkes ved hormonel kontraception, da patienterne i forvejen har en øget tromboserisiko. Ved brug af hormonale kontraceptiva og vasodilaterende behandling i form af bosentan findes mulig interaktion, der kan nedsætte den præventive effekt.

Konklusion

Prognosen ved Eisenmengers syndrom er relativt god, men akutte medicinske tilstande, kirurgiske indgreb og graviditet udgør en stor risiko for patienten. Det er derfor vigtigt, at de læger, som kommer i kontakt med patienterne, har en vis forståelse for deres komplekse sygdom. Generelt vil patienterne blive fulgt på kardiologiske centre med erfaring i disse patienter, og behandling uden for disse centre bør ske i tæt dialog med centrene. Dette gælder specielt i akutte sygdomstilfælde, hvor patienten ikke kan overflyttes.

Annette Schophuus Jensen, Kardiologisk Klinik B 2014, Rigshospitalet, DK-2100 København Ø. E-mail: asjensen@dadlnet.dk

Antaget: 11. august 2008

Interessekonflikter: Ingen

1. Eisenmenger V. Die angeborenen Defekte der Kammerscheidewände des Herzens. Zeitschrift für klinische Medizin 1897;32:1-28.
2. Wood P. The Eisenmenger syndrome or pulmonary hypertension with reversed central shunt. BMJ 1958;2:701-9 og 755-62.
3. Wood P. Pulmonary hypertension with special reference to the vasoconstrictive factor. Br Heart J 1958;20:557-70.
4. Oechslin E. Eisenmenger's syndrome. I: Gatzoulis MA, Webb GD, Daubeney PEF. Diagnosis and Management of adult congenital heart disease. USA: Churchill Livingstone, 2003:363-377.
5. Christmann BW, McPherson CD, Newmann JH et al. An imbalance between the excretion of thromboxane and prostacyclin metabolites in pulmonary hypertension. N Engl J Med 1992;327:70-75.
6. Daliento L, Somerville J, presbitero P et al. Eisenmenger syndrome. Factors relating to deterioration and death. Eur Heart J 1998;19:1845-55.
7. Diller GP, Dimopoulos K, Okonko D et al. Exercise intolerance in adult con-genital heart disease: comparative severity, correlates, and prognostic implication. Circ 2005;112;828-35.
8. Henriksson P, Varendh G, Lundstrom NR. Haemostatic defects in cyanotic congenital heart disease. Br Heart J 1979;41:23-7.
9. Perloff JK. Systemic complications of cyanosis in adults with congenital heart disease. Hematologic derangements, renal function, and urate metabolism. Cardiol Clin 1993;11:689-99.
10. Tempe DK, Virmani S. Coagulation abnormalities in patients with cyanotic congenital heart disease. J Cardiothorac Vasc Anesth 2002:752-65.
11. Maurer HM, McCue CM, Robertson LW et al. Correction of platelet dysfunctio