Content area

|
|

Ekshaleret nitrogenoxid som markør for astmatisk luftvejsinflammation

Forfatter(e)
Peter Lange1, 2, Charlotte Suppli Ulrik3 & Ole Hilberg4
1) Medicinsk Afdeling, Herlev-Gentofte Hospital. 2) Institut for Folkesundhedsvidenskab, Københavns Universitet. 3) Medicinsk Enhed, Lungemedicinsk Sektion, Hvidovre Hospital. 4) Medicinsk Afdeling, Sygehus Lillebælt

Ugeskr Læger 2019;181:V11180816

Astma opfattes i dag som en paraplybetegnelse for en bred vifte af sygdomme, som adskiller sig med hensyn til forløb, respons på behandling og den underliggende luftvejsinflammation til trods for en række kliniske fællestræk [1]. Mens man tidligere primært skelnede mellem atopisk og nonatopisk astma, opdeles sygdommen i dag blandt andet ud fra typen af de inflammatoriske celler i luftvejene i eosinofil astma, neutrofil astma, blandet eosinofil-neutrofil astma og såkaldt pauciinflammatorisk astma, hvor der er relativt få inflammatoriske celler [2]. Sidst i 1980’erne indførtes betegnelserne Th1- og Th2-astma efter opdagelsen af to forskellige kloner af T-lymfocytter (CD4+ T-hjælper (Th)-celler), som har hver deres cytokinsekretionsprofil. Th1-celler, som blandt andet secernerer interleukin (IL)-2, interferon-gamma og lymfotoksin-alfa, og Th2-celler, som blandt andet secernerer IL-4, IL-5, IL-9 og IL-13. Nomenklaturen er siden blevet ændret til type 1-astma og type 2-astma efter opdagelsen af, at også andre celler end lymfocytter kan secernere de involverede cytokiner. Man kan således tale om, at en given patient kan have astma med overvejende type 2-inflammation eller astma med overvejende type 1-inflammation, hvor sidstnævnte pga. mangel på en klar definition i dag ofte benævnes non-type 2-inflammation [2].

HOVEDBUDSKABER

  • Måling af nitrogenoxid i udåndingsluften kan finde sted online ved den kliniske konsultation.

  • Målingen kan forbedre diagnostik og behandling af kroniske luftvejssymptomer.

  • Høje værdier øger sandsynlighed for astma og prædicerer effekt af inhalationssteroid, men kan være vanskelige at tolke.

Sværhedsgraden af den astmatiske luftvejsinflammation er en vigtig prædiktor for fremtidige astmaeksacerbationer, mens sammenhæng mellem luftvejsinflammation og de daglige astmasymptomer kan variere fra patient til patient. F.eks. ses der mange astmasymptomer og kun sparsom eller ingen inflammation ved fedmerelateret astma [3, 4].

Inhalationssteroider (ICS) er de mest effektive medikamenter til forebyggende astmabehandling, men de er især virksomme ved type 2-astma. Derfor er det vigtigt at finde ud af, om patienter med astmasymptomer har type 2-inflammation for at målrette behandlingen. Fremkomsten af biologisk behandling med monoklonale antistoffer rettet mod blandt andet immunglobulin (Ig) E, IL-5, IL-13 og IL-4, som anvendes til patienter med meget svær astma, har øget fokus på udviklingen af pålidelige inflammationsmarkører [2]. Markørerne for type 2-astma er blandt andet IgE, eosinofile i blod eller induceret sputum, og fraktion af nitrogenoxid i udåndingsluften (FeNO). FeNO, som blev udviklet allerede for ca. 20 år siden, kan i dag måles online i udåndingsluften (Figur 1) og har fundet stor udbredelse i astmaambulatorierne til diagnostik samt monitorering af astma af alle sværhedsgrader og omtales i de internationale astmaguidelines [5-9]. I denne artikel vil vi beskrive måling af FeNO-værdi og diskutere dens anvendelighed til diagnostik og behandling af astma og ved udredning af patienter, der har luftvejssymptomer uden kendt astma.

FYSIOLOGISK BAGGRUND

Blandt de cytokiner, som er til stede ved type 2-inflammation, er det først og fremmest IL-13, som er årsag til aktivering af nitrogenoxidsyntase, som findes i luftvejsepitelet (Figur 2). Aktivering af dette enzym fører til øget dannelse af nitrogenoxid, som kan måles i udåndingsluften som parts per billion (ppb). De første apparater til måling af FeNO-værdi kom på markedet for ca. 20 år siden, og den teknologiske udvikling har gjort, at der i dag (2019) findes billigere og mindre apparater, hvor omkostningerne pr. måling ligger på 100-120 kr.

FeNO-værdierne korrelerer godt med forekomsten af eosinofile celler i sputum [10]. I en ny dansk undersøgelse af patienter med astma har man longitudinelt undersøgt sammenhængen mellem FeNO og sputumeosinofili, som defineres ved tilstedeværelse af over 3% eosinofile celler i sputum [11]. Der var en god korrelation mellem lave og høje værdier af FeNO og henholdsvis ingen eller stor forekomst af eosinofile celler i sputum, mens intermediære værdier (25-50 ppb), som blev målt hos 24% af patienterne, ikke var stærkt relateret til sputumeosinofili.

En række forskellige faktorer ud over type 2-inflammation i luftvejene påvirker FeNO-værdierne. Nasal polypose og rinitis kan give forhøjede værdier i udåndingsluften fra lungerne. Måling af nasal FeNO-værdi kan anvendes til diagnostik af allergisk og ikkeallergisk rinitis, mens meget lave nasale værdier af FeNO kan være diagnostisk for ciliedyskinesi [12]. Nuværende rygere og personer af asiatisk herkomst har lavere værdier, mens FeNO-værdien kan øges ved indtagelse af en diæt, som er rig på nitratrige fødeemner som for eksempel rødbeder [13]. Vigtigst er dog, at FeNO-værdien falder hurtigt under behandling med ICS og systemisk kortikosteroid, hvilket åbner muligheden for at måle behandlingseffekten på luftvejsinflammationen.

FeNO-værdien afspejler dog ikke entydigt blodeosinofili, og korrelationen mellem de to markører er svagere end korrelationen mellem FeNO-værdi og sputumeosinofili, både hos patienter med svær astma [14] og i den generelle befolkning [15]. Høje værdier af FeNO hos patienter med astma er relateret til høj risiko for fremtidige eksacerbationer [14, 16].

Den biologiske astmabehandling med IL-5-receptorantagonisterne mepolizumab, benralizumab og reslizumab reducerer eosinofiltallet i blodet, som er stærkt påvirket af IL-5, men påvirker ikke FeNO-værdien. Derimod nedsætter behandling med dupilumab FeNO-værdien igennem sin reduktion af IL-13-aktivitet [2]. På baggrund af disse observationer har man foreslået, at patienter med svær type 2-astma også bør opfattes som en heterogen gruppe, hvor nogle primært har IL-5-drevet inflammation, nogle primært har IL-13- og IL-4-drevet inflammation, og nogle har begge dele (Figur 2).

SOM HJÆLP TIL ASTMADIAGNOSE

I praksis stilles astmadiagnosen på baggrund af en kombination af anamnese, objektiv undersøgelse og påvisning af variabel luftvejsobstruktion ved enten monitorering af peak flow, reversibilitetstest over for bronkodilator eller kortikosteroid, eller provokationstest med f.eks. mannitol, metacholin, kold luft eller fysisk anstrengelse [5]. Måling af FeNO-værdi kan være et godt supplement i udredningen, da påvisning af type 2-inflammation ved hjælp af FeNO hos en patient med relevante symptomer signifikant øger sandsynligheden for, at patienten har astma. Den diagnostiske sensitivitet og specificitet af FeNO-værdi afhænger dog stærkt af den valgte tærskelværdi. Ved en tærskel på 20-30 ppb angives sensitivitet til 0,64 og specificitet til 0,81. Ved et skæringspunkt på over 40 ppb falder sensitiviteten til 0,41, og specificiteten stiger til 0,94 [9]. I det nyeste systematiske review, hvori der indgik næsten 14.000 patienter, konkluderede man, at FeNO kan anvendes til astmadiagnostik, og at testen fungerer bedst hos personer, der er ikkerygere og ikke behandles med ICS. Afhængigt af valget af tærskelværdi medfører en positiv måling, at sandsynligheden for, at patienten har astma, øges 3-7 gange [17].

Det amerikanske lungeselskab American Thoracic Society (ATS) publicerede allerede i 2011 kliniske retningslinjer, hvori man foreslog, at FeNO med fordel kunne inddrages i astmadiagnostikken [8]. ATS foreslog, at værdier over 50 ppb understøtter astmadiagnosen, værdier under 25 ppb tyder på, at der ikke er betydende eosinofil luftvejsinflammation, mens værdierne på 25-50 skal tolkes forsigtigt. Det engelske National Institut of Clinical Excellence (NICE) anbefalede i 2014 i deres teknologivurdering, at FeNO-værdier inddrages i astmadiagnostikken, og at høje værdier understøtter astmadiagnosen, mens patienter, der har lav FeNO-værdi, og hvor man har klinisk mistanke om astma, bør undersøges videre, da en negativ test ikke udelukker astma [7]. I den seneste opdatering af de globale astmaretningslinjer (GINA) blev det anført, at hos patienter, som har luftvejssymptomer og ikke får ICS, tyder FeNO-værdier over 50 ppb på astma, hvor man kan forvente god effekt af ICS-behandling [5]. Ligesom i NICE maner man i GINA dog samtidig til forsigtighed, da FENO-værdien ikke er forhøjet ved noneosinofil astma og kan være forhøjet ved rinitis, eksem og atopi, uden at der foreligger klinisk astma. Samtidig blev det understreget, at der på nuværende tidspunkt ikke er stærk nok evidens til at undlade at give ICS til patienter med klinisk astma og lav FeNO-værdi.

TIL MONITORERING AF ASTMA OG
TITRERING AF BEHANDLING

Ved behandling af astma anbefales generelt at bruge den laveste ICS-dosis, der er nødvendig for at lindre symptomer, optimere lungefunktion og reducere eksacerbationer [5]. Justering af forebyggende medicin finder primært sted på baggrund af symptomernes sværhedsgrad, behov for anfaldsmedicin, lungefunktion og frekvens af eksacerbationer. I flere år har man haft fokus på, om monitorering af luftvejsinflammation kan føre til bedre sygdomskontrol [18, 19]. I de tidligste studier fokuserede man på måling af eosinofile celler i induceret sputum, men efter fremkomsten af FeNO-måling, som er lettere og hurtigere at måle, er der publiceret flere studier, hvor man har undersøgt, om inddragelse af FeNO-værdier kan optimere behandlingen. Generelt har resultaterne ikke været entydige, hvilket formentlig afspejler, at andelen af personer med høj initial FeNO-værdi i de forskellige astmapopulationer varierer. Det senest publicerede systematiske review omfatter de 16 studier, hvor man har brugt FeNO-måling, og seks studier, hvor man har brugt måling af sputumeosinofile til at titrere behandlingen. Sammenfattende kan man sige, at begge strategier var mere effektive end den klinisk baserede justering med hensyn til at forebygge eksacerbationer [20]. Monitorering af FeNO-værdier reducerede risikoen for eksacerbation med en oddsratio på 0,6 i studier med voksne og børn ned til femårsalderen. Der var ingen forskel med hensyn til kontrollen af de daglige symptomer, lungefunktionen eller den daglige ICS-dosis (den kumulerede dosis kunne ikke udregnes) mellem en FeNO-baseret og en klinisk baseret monitorering. Den manglende fordel af FeNO-monitorering på optimering af de daglige symptomer passer godt med den opfattelse, at der hos mange patienter er en betydelig diskordans mellem de daglige symptomer og luftvejsinflammation [1].

I den kliniske opfølgning af patienterne kan overraskende høje FeNO-værdier hos en patient, som tidligere havde en velkontrolleret astma og normale FeNO-værdier, afsløre dårlig adhærens til den forebyggende ICS-behandling, hvilket åbner mulighed for en diskussion af medicinadhærens med patienten.

I et interessant studie undersøgte man værdien af FeNO-måling ved håndtering af patienter, som havde kroniske luftvejssymptomer, men ikke en kendt lungesygdom [21]. I undersøgelsen var der inkluderet patienter, som henvendte sig i almen praksis med hoste, pibende vejrtrækning eller åndenød og ikke havde en signifikant stigning i lungefunktionen efter inhalation af en bronkodilator. Forhøjet FeNO-værdi viste sig at være en bedre prædiktor for behandlingssucces med ICS end lægens kliniske mistanke om, at patienten kunne have astma. Det sidste stemmer godt overens med, at en række fremtrædende lungespecialister advokerer for, at man skal søge at identificere behandlelige karakteristika hos patienter med kroniske lungesymptomer (i dette tilfælde type 2-inflammation) med henblik på at vælge behandling frem for at søge at placere patienterne i diagnostiske kategorier såsom astma eller kronisk obstruktiv lungesygdom, da disse kategorier dækker over en heterogen gruppe af patienter, formentlig med forskellige sygdomme [1, 22].

KONKLUSION

FeNO-værdi er en ny og lettilgængelig onlinebiomarkør, som korrelerer godt med tilstedeværelse af type 2-inflammation i luftvejene. FeNO-målinger anvendt sammen med den kliniske vurdering og spirometri forbedrer diagnostik og behandling hos patienter med kroniske luftvejssymptomer. Høje værdier af FeNO øger sandsynlighed for astma hos patienter med relevante symptomer og prædicerer god effekt af inhalationssteroid. Imidlertid er FeNO-værdien ikke altid let at tolke, da den kan være normal ved nogle typer astma og hos rygere med astma, hvorfor måling af FeNO-værdi indtil videre bør forblive i et regi med specielt kendskab til målingen.

Korrespondance: Peter Lange. E-mail: plange@dadlnet.dk

Antaget: 13. marts 2019

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 6. maj 2019

Interessekonflikter: ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk

Reference: 
Ugeskr Læger 2019;181:V11180816
Blad nummer: 

Peter Lange, Charlotte Suppli Ulrik & Ole Hilberg:

Fraction of exhaled nitric oxide as biomarker of asthmatic airway inflammation

Ugeskr Læger 2019;181:V11180816

Fraction of exhaled nitric oxide (FeNO) is an easily available online biomarker, which correlates with the presence of type 2 inflammation in the airways. Measurements of FeNO together with clinical assessment and spirometry have the potential to improve diagnosis and management of patients with chronic airway symptoms. High values of FeNO in patients with relevant symptoms increase the probability of asthma and a favourable response to inhaled corticosteroids, but low values can be seen in various subtypes of asthma and in asthmatic patients, who smoke.

LITTERATUR

  1. Pavord ID, Beasley R, Agusti A et al. After asthma: redefining airways diseases. Lancet 2018;391:350-400.

  2. Robinson D, Humbert M, Buhl R et al. Revisiting type 2-high and type 2-low airway inflammation in asthma: current knowledge and therapeutic implications. Clin Exp Allergy 2017;47:161-75.

  3. Wenzel SE. Asthma phenotypes: the evolution from clinical to molecular approaches. Nat Med 2012;18:716-25.

  4. Sivapalan P, Lange P, Ulrik CS. Overvægtige patienter med astma har dårligere astmakontrol. Ugeskr Læger 2014;176:V06140327.

  5. Global Strategy for asthma management and prevention 2018. https://ginasthma.org/2018-gina-report-global-strategy-for-asthma-management-and-prevention/ (1. apr 2019).

  6. Difficult-to-treat & severe asthma in adolescent and adult patients. https://ginasthma.org/wp-content/uploads/2018/11/GINA-SA-FINAL-wms.pdf (1. apr 2019).

  7. Measuring fractional exhaled nitric oxide concentration in asthma: NIOX MINO, NIOX VERO and NObreath. The National Institute for Health and Care Excellence, 2018.

  8. Dweik RA, Boggs PB, Erzurum SC et al. An official ATS clinical practice guideline: interpretation of exhaled nitric oxide levels (FENO) for clinical applications. Am J Respir Crit Care Med 2011;184:602-15.

  9. Wang Z, Pianosi P, Keogh K et al. The clinical utility of fractional exhaled nitric oxide (FeNO) in asthma management. Agency for Healthcare Research and Quality, 2017.

  10. Korevaar DA, Westerhof GA, Wang J et al. Diagnostic accuracy of minimally invasive markers for detection of airway eosinophilia in asthma: a systematic review and meta-analysis. Lancet Respir Med 2015;3:290-300.

  11. Jeppegaard M, Veidal S, Sverrild A et al. Validation of ATS clinical guidelines cut-points for FeNO in asthma. Respir Med 2018;144:22-9.

  12. Knowles MR, Zariwala M, Leigh M. Primary ciliary dyskinesia. Clin Chest Med 2016;37:449-61.

  13. Bjermer L, Alving K, Diamant Z et al. Current evidence and future research needs for FeNO measurement in respiratory diseases. Respir Med 2014;108:830-41.

  14. Mansur AH, Srivastava S, Sahal A. Disconnect of type 2 biomarkers in severe asthma; dominated by FeNO as a predictor of exacerbations and periostin as predictor of lung function. Respir Med 2018;143:31-8.

  15. Çolak Y, Afzal S, Nordestgaard BG et al. Combined value of exhaled nitric oxide and blood eosinophils in chronic airway disease: the Copenhagen General Population Study. Eur Respir J 2018;52:1800616.

  16. Bjerregaard A, Laing IA, Backer V et al. High fractional exhaled nitric oxide and sputum eosinophils are associated with increased risk of future virus-induced exacerbations: a prospective cohort study. Clin Exp Allergy 2017;47:1007-13.

  17. Wang Z, Pianosi PT, Keaogh KA et al. The diagnostic accuracy of fractional exhaled nitric oxide testing in asthma: a systematic review and meta-analyses. Mayo Clin Proc 2018;93:191-8.

  18. Pavord ID, Shaw DE, Gibson PG et al. Inflammometry to assess airway diseases. Lancet 2008;372:1017-9.

  19. Shaw DE, Berry MA, Thomas M et al. The use of exhaled nitric oxide to guide asthma management. Am J Resoir Crit Care Med 2007;176:
    231-7.

  20. Petsky HL, Cates CJ, Kew KM et al. Tailoring asthma treatment on eosinophilic markers (exhaled nitric oxide or sputum eosinophils):
    a systematic review and meta-analysis. Thorax 2018;73:1110-9.

  21. Price DB, Buhl R, Chan A et al. Fractional exhaled nitric oxide as a predictor of response to inhaled corticosteroids in patients with non-specific respiratory symptoms and insignificant bronchodilator reversibility: a randomised controlled trial. Lancet Respir Med 2018;6:29-39.

  22. Agusti A, Bel E, Thomas M et al. Treatable traits: toward precision medicine of chronic airway diseases. Eur Respir J 2016;47:410-9.

Right side

af Susanne Backman Nøhr | 04/10
3 kommentarer
af Stephan Alpiger | 03/10
1 Kommentar
af Lars Søgaard-Jensen | 03/10
1 Kommentar
af Simon Hjerrild | 03/10
7 kommentarer
af Bodil Jessen | 01/10
5 kommentarer
af Elo Aagaard Rasmussen | 01/10
1 Kommentar
af Jesper Peter Schou | 30/09
2 kommentarer
af Simon Graff | 27/09
2 kommentarer
af Jonathan Dahl | 26/09
1 Kommentar