Ekstraintestinale manifestationer ved inflammatorisk tarmsygdom

Ekstraintestinale manifestationer er relativt hyppige ved kronisk inflammatorisk tarmsygdom og påvirker led, hud, øjne og galdeveje. Af reumatologiske manifestationer ses oftest perifer artritis og aksiale artropatier. Erythema nodosum og pyoderma gangraenosum er de hyppigste dermatologiske manifestationer, mens episkleritis, iridocyclitis og uveitis er oftalmologiske komplikationer. Konventionelle og biologiske lægemidler har vist sig effektive i behandlingen af flere af manifestationerne herunder perifer artritis, pyoderma gangraenosum, erythema nodosum og episkleritis.

Colitis ulcerosa (UC) og Crohns sygdom (CD) er de to hovedsygdomme under fællesbetegnelsen kronisk inflammatorisk tarmsygdom (IBD). I Danmark er incidensen af UC 13,4 pr. 105 og af CD 8,6 pr. 105 [1]. Ætiologien er ukendt, og ud over tarminflammation er der også ekstraintestinale manifestationer [2-6].

Formålet med denne oversigt er at belyse de ekstraintestinale manifestationers hyppighed, diagnostik (klinisk og paraklinisk) og behandling (Figur 1 ).

De ekstraintestinale manifestationer er på et givet tidspunkt beskrevet at optræde hos 6-47% af IBD-populationen [2, 4, 6-10].

Metode

Ved dette litteraturstudie anvendtes søgeordene Crohn's disease, inflammatory bowel disease og ulcerative colitis kombineret med adalimumab, anaemia, arthritis, bronchiolitis obliterans organizing pneumonia, cutaneous manifestations, erythema nodosum, extraintestinal manifestations, frequency, hyperhomocysteinemia, infliximab, iridocyclitis, lung disease, ocular manifestations, osteomalacia, pancreatitis, primary sclerosing cholangitis, renal stones, sulfasalazine, thromboembolism og treatment i PubMed- og Cochrane-databaserne for perioden fra november 1991 til december 2008. Såvel engelsk- som dansksprogede artikler er inkluderet. Artikler er udvalgt efter klinisk relevans, de nyeste resultater og med vægt på randomiserede, klinisk kontrollerede undersøgelser.

Ekstraintestinale manifestationer
Reumatologiske

I alt 20-35% af alle IBD-patienter (med ligelig kønsfordeling) får på et tidspunkt ledsymptomer [2, 4, 9-12] (Tabel 1 ).

Perifer artritis: 5-10% af patienter med UC og 10-20% med CD rammes af gener i form af perifer artritis [2, 4]. Symptomerne er smerte, hævelse og indskrænket bevægelighed med ringe eller ingen leddestruktion. Der findes to typer af perifer artritis: Type 1 afhænger af sygdomsaktiviteten ved IBD, påvirker mindre end fem store led oftest i de nedre ekstremiteter og varer gennemsnitligt få uger. Type 2 er uafhængig af IBD-aktiviteten, viser sig som symmetrisk polyartritis med involvering af fem eller flere små led og kan vare i flere måneder [2, 4, 9, 10, 13, 14].

Blodprøver for reumafaktor, antinukleært antistof (ANA) og lupus erythematosus (LE) -faktor er negative. Diagnosen stilles klinisk ved hjælp af anamnese og objektiv undersøgelse [2-4]. Ved vedvarende symptomer bør patienterne udredes for reumatoid artritis med henblik på at udelukke denne sygdom [2, 4].

Den foretrukne behandling af type 1-generne er behandling af den underliggende IBD, da type 1 afhænger af sygdomsaktiviteten. Symptomatisk behandling er ofte sufficient. Her bør førstevalget være paracetamol. Nonsteroide antiinflammatoriske stof-fer (NSAID) bør så vidt muligt undgås grundet deres potentiale til at aktivere inflammationen ved IBD [2, 4, 10, 12]. Ved type 2-gener kan behandling med sulfasalazin i en dosis op til tre gram daglig være gunstig. Hvis dette ikke har effekt, bør immunsuppressiv behandling med eksempelvis methotrexat (MTX) eller glukokortikoid initieres [2, 4, 5, 9, 10, 13]. For MTX anbefales en maksimal ugentlig dosis på 25 mg. MTX kan gives peroralt eller intramuskulært, men kun sidstnævnte administrationsvej virker også på selve tarmsygdommen. Ledsagende folinsyre (5 mg pr. uge) givet »midtvejs« mellem MTX-doseringerne anbefales for at reducere bivirkninger [2, 4].

Infliximab, som er et anti-tumornekrosefaktor (TNF)-α-immunoglobulin g1 (IgG1)-antistof, er effektivt i behandlingen af perifer artritis, som er associeret til tarmsygdommens aktivitet. Infliximab doseres intravenøst 5 mg/kg legemsvægt til tiderne nul, to og seks uger eventuelt efterfulgt af en infusion hver ottende uge [5, 6, 9].

Aksiale artropatier inkluderer isoleret sacroiliitis og progressiv ankyloserende spondylitis. De ses hos 3-10% af IBD-patienter og er ikke associeret til sygdomsaktiviteten [4, 10, 12].

Ankyloserende spondylitis (AS) ses oftere ved IBD (1-6%) end i baggrundsbefolkningen (0,25-1%) [2]. AS er karakteriseret ved spondylitis og sacroiliitis med smerter i nederste del af columna og morgen-stivhed. Smerterne forværres i hvile og bedres ved bevægelse [4]. AS er koblet til perifer artritis hos 30% og til uveitis hos 25% af patienterne [2]. AS kan udvikles uafhængigt af IBD-aktiviteten [4, 6]. Diagno-sen stilles ved hjælp af røntgen kombineret med objektive fund. Udredning samt behandling foretages bedst i et samarbejde mellem reumatolog og gastroenterolog.

Isoleret sacroiliitis ses, men de fleste patienter er asymptomatiske, og sygdommen er ikke progressiv. Prævalensen afhænger af den radiologiske diagnostik og varierer mellem 10% og 52%. Ofte mangler radiologiske fund, og diagnosen stilles derfor på baggrund af anamnese og objektive fund [2-4, 9].

Målet med behandlingen af de aksiale artropatier er at lindre smerte og hindre udviklingen af deformiteter [4]. Førstevalgsbehandling er fysioterapi sammen med hvile og sulfasalazin. Paracetamol eller tramadol anbefales som smertebehandling [9, 10, 12, 15]. Ved stærke smerter er magnetisk resonans (MR) -guidede injektioner af glukokortikoid i sakroiliakaleddet en mulighed [2, 9, 10, 12]. Behandling med anti-TNF-α-antistof (infliximab og adalimumab) anbefales, når patienten ikke responderer tilstrækkeligt på paracetamolbehandling givet i mindst tre måneder [4, 13, 16].

Metaboliske

Osteoporose: Prævalensen af osteoporose er omkring 15% - stigende med alderen. Patogenesen er multifaktoriel, og risikoen for frakturer varierer meget i forskellige studier [3]. De vigtigste faktorer er den kumulerede steroiddosis, hypogonadisme induceret af IBD, malabsorption af kalcium og vitamin D, lavt body mass index , inaktivitet, sygdomsaktivitet og alder [2, 3, 9].

Det er uklart, om knogletabet primært skyldes sygdommen eller dens behandling, men det er under alle forhold vigtigt at begrænse glukokortikoidindtaget [2, 10, 13, 17-20]. Vitamin D/kalksupplement bør overvejes til patienter over 60 år; behandling med bisfosfonater i tilfælde af osteoporose, der er identificeret ved densitometri/dual energy X-ray absorptiometry (DEXA)-skanning, osteoporotiske frakturer eller intensiv glukokortikoidbehandling, samt korrektion af tidlig menopause eller mandlig hypogonadisme ved hormonbehandling [3, 9]. Ved svært knogletab har behandling med knogledannende komponenter, herunder intermitterende lavdosis humant parathyroideahormon, vist lovende resultater [4].

Dermatologiske

Erythema nodosum (EN), pyoderma gangraenosum (PG) og orale ulcerationer er de mest almindelige (muko)kutane manifestationer ved IBD og er oftest relateret til sygdomsaktiviteten [2].

EN er den mest almindelige dermatologiske manifestation ved IBD [2, 6, 21] og findes hos 3-20% af IBD-patienterne [5, 10, 13]. Den afficerer det subkutane fedt, oftest i tibiaregionen og ses som hævede, erytematøse, varme, runde, ømme subkutane noduli på 1-5 cm i diameter [2, 4, 9, 10, 21]. Denne komplikation ses ofte i forbindelse med eksacerbation af IBD, og den er normalt selvlimiterende eller bedres i forbindelse med behandling af den underliggende IBD [4, 5, 13, 21]. EN heler normalt uden ulcerationer. Ætiologien er ukendt [2, 10]. Hudbiopsi viser fokal panniculitis, men er oftest ikke nødvendig [4, 9].

Der er ingen specifik behandling af EN; i svære tilfælde kan orale glukokortikoider anvendes [2, 9, 10, 21]. Dapson samt infliximab har vist sig effektive i behandlingen af svære eller refraktoriske læsioner [4, 10].

PG ses blandt 1-2% af IBD-patienterne [3, 7, 10, 13]. Omvendt har 26-50% af PG-patienterne IBD [2].

PG optræder oftest i tibiaregionen og fremstår som en øm erytematøs papel, der udvikler sig til en blygrå væskeblære med central nekrose og sidenhen ulceration. Diagnosen stilles klinisk, og biopsi bør undgås, da denne kan forværre manifestationerne [2, 4, 9, 10, 21].

PG er den alvorligste hudmanifestation ved IBD, og tidlig og aggressiv behandling er nødvendig for at begrænse yderligere vævsskade [2, 4]. Lokal sårpleje består af forbindinger, forsigtig débridement af nekrotisk væv, løbende våde saltkompressioner og hydrokolloid forbinding [2]. Som førstevalgsbehandling anbefales imidlertid prednisolon i doseringen 0,5-1 mg/kg/døgn [4, 9, 10, 13, 21]. Ved steroidafhængighed eller ved manglende effekt efter en kortere periode kan anden immunsuppressiv behandling initieres med azathioprin/6-mercaptopurin, men effekten indtræder først efter minimum 8-10 ugers behandling [2]. Ved milde tilfælde har en kombination af glukokortikoid med dapson gunstig effekt. Startdosis af dapson er 100 mg pr. os/døgn, gradvist stigende til 200-300 mg/døgn. Biologiske anti-TNF-α-antistoffer (infliximab og adalimumab) har også vist sig at være effektive, også i tilfælde hvor patienterne er resistente over for konventionel behandling [2, 9, 13, 21-24]. Behandlingstiden til fuldstændig heling er gennemsnitligt tre måneder [4]. Omkring 35% af patienterne får dog senere recidiv [2].

Aftøs stomatitis findes hos op til 10% af UC-patienterne og 20-30% af CD-patienterne [2]. Aftøs stomatitis viser sig som små, superficielle, mukobukkale sår, som kan optræde i grupper eller spredt.

Lokalbehandling med glukokortikoider i form af cremer eller mundskyld er effektiv [4, 21].

Oftalmologiske

I alt 2-10% af alle IBD-patienter oplever oftalmologiske gener [2, 7, 25].

Episkleritis ses fortrinsvist ved CD som en smertefri hyperæmi af konjunktiva og sklera uden visuelle forstyrrelser [2, 4-6, 9, 10, 13]. Rødmen kan være lokal eller diffus, og smerte eller ømhed ved palpation er almindelig [26]. Episkleritis er tæt relateret til sygdomsaktiviteten og er blevet brugt som en indikator for IBD-aktiviteten [4].

Antiinflammatorisk behandling består af lokal glukokortikoid og behandling af den underliggende tarmsygdom [2, 4, 6, 9, 10, 25].

Skleritis kan påvirke synet og ses som lokal eller diffus anterior rødme med moderate til svære smerter samt ømhed ved palpation. Skleritis kan skelnes fra episkleritis, idet sclera ved førstnævnte fremstår mere lyserød end hvid mellem de dilaterede overfladiske kar.

Da skleritis kan føre til nethindeløsning eller hævelse af nervus opticus, bør behandlingen være tidlig og aggressiv og bestå af systemiske glukokortikoider eller andre immunsuppressiva [10, 26].

Iridocyclitis (anterior uveitis) er beskrevet hos 4-6% af IBD-patienterne og er karakteriseret ved smerter, sløret syn og fotofobi [10]. Er øjet voldsomt afficeret, vil pupillerne blive miotiske, og der kan fremkomme et langsommere pupillært lysrespons [26]. Iridocyclitis er associeret med tarmsygdommens aktivitet. Behandlingen består af lokale glukokortikoider [12].

Uveitis ses hos 0,5-3% af IBD-patienter, oftest hos kvinder og ikke relateret til IBD-aktiviteten [2, 4]. Uveitis optræder oftest bilateralt som en smertefuld tilstand med sløret syn og fotofobi [2, 4, 5, 9, 10]. Den endelige diagnose stilles med en spaltelampeundersøgelse [9, 26].

Umiddelbar behandling med glukokortikoider (systemisk eller lokalt) er nødvendig, da ubehandlet uveitis kan medføre blindhed. Glukokortikoidresi-stente tilfælde er behandlet med cyclosporin A og infliximab med godt resultat [4, 5, 9, 27].

Hepatologiske

Primær skleroserende kolangitis (PSC) ses hos 2,4-7,5% af IBD-patienterne, hyppigst ved UC. Omvendt er prævalensen af IBD blandt PSC-patienter 70-80%. PSC udvikler sig uafhængigt af IBD's aktivitetsniveau [3, 4, 6, 7, 9].

Sygdommen er en autoimmun leversygdom og karakteriseres ved inflammation og fibrose af de intra- og ekstrahepatiske galdegange. Symptomerne kan være træthed, pruritus, ikterus og abdominalt ubehag i øvre højre kvadrant, men 15-70% af patienterne med PSC er asymptomatiske. Basisk fosfatase er forhøjet tidligt i forløbet [3, 4]. Leverbiopsi, kolangiografi eller endoskopisk retrograd kolangiopankreatikografi (ERCP)/magnetisk resonans-kolangiopankretikografi (MRCP) er nødvendige for at stille diagnosen [2-4, 9, 10].

Ursodeoxykolsyre (UDCA) i dosering på ca. 20 mg/kg reducerer risikoen for kolorektal dysplasi ved UC (dog mangler data for UC-patienter uden PSC) [2, 9, 10, 28, 29]. Dette er vigtigt, da UC-patienter med PSC ellers løber en væsentlig risiko for at udvikle både galdegangs- og kolorektal neoplasi sammenlignet med IBD-patienter uden PSC og baggrundsbefolkningen. På baggrund af risikoen for udvikling af kolangiokarcinom bør tidlig henvisning af PSC-patienter til specialafdeling overvejes under hensyntagen til vurdering for eventuel levertransplantation [5, 10].

Tidlig behandling af kolestase pga. inflammation i galdegangene er nødvendig for at undgå septiske komplikationer; den består i endoskopisk dilatation med eller uden stentindsættelse [2].

Galdesten (cholelithiasis) udvikles hos ca. 10% af IBD-patienterne, hyppigst ved CD, og er et resultat af malabsorption af galdesalte fra den inflammerede terminale ileum [2, 3]. Abnormaliteter i leverfunktionen er i øvrigt almindelige hos patienter med fejlernæring, sepsis og fedtlever som følge af langvarig IBD-aktivitet [2]. Symptomerne er abdominale smerter e fter fødeindtag hyppigt med kvalme og evt. opkast. Diagnosen stilles anamnestisk evt. ved hjælp af UL-skanning.

Behandling af symptomgivende galdesten er laparoskopisk kolecystektomi.

Hæmatologiske

Anæmi ses hos ca. en tredjedel af IBD-patienterne (hæmoglobin < 8 mmol/l for mænd og < 7 mmol/l for kvinder) og er den mest almindelige systemiske komplikation ved IBD [3]. Anæmi skyldes oftest jernmangel som følge af malabsorption eller intestinal blødning [30], men kan ved kronisk sygdom også skyldes en øget mængde inflammatoriske cytokiner (bl.a. interleukin-6), som i sidste ende blokerer jern-frigivelsen fra makrofager, hepatocytter og enterocytter [31]. Der ses dog også andre og sjældnere årsager til anæmi [30].

Behandling bør overvejes hos alle patienter med en hæmoglobinværdi under normalen. Oral jern-behandling er oftest sufficient, men intravenøs jernterapi kan i sjældne tilfælde komme på tale. Yderst sjældent er erytropoietinbehandling gavnlig for patienter, hvor jernbehandling har vist sig utilstrækkelig [3, 4, 30].

Sjældnere manifestationer
Tromboemboliske

Risikoen for tromboemboliske komplikationer er tre-fire gange højere hos IBD-patienter sammenlignet med baggrundspopulationen [3, 4, 13]. Dyb venetrombose og pulmonær emboli kan optræde i en yngre alder ved IBD end blandt non-IBD-patienter - og oftere ved aktiv eller kompliceret IBD [3]. Det er vist, at IBD er en selvstændig risikofaktor for tromboseudvikling, og tromboemboliske komplikationer er en ikke sjælden årsag til død ved IBD [2, 3]. Størstedelen af IBD-patienter med tromboemboliske tilfælde har aktiv sygdom.

Hyperhomocysteinæmi , som er mere almindelig hos IBD-patienter end hos kontroller, er associeret med en øget risiko for tromboemboliske tilfælde [2, 3]. Diagnosen stilles på en plasmahomocystein ≥ 12,1 mikromol/l [30]. Mangel på vitamin B6 , B12 eller folinsyre eller brug af folinsyrehæmmende stoffer (f.eks. MTX, sulfasalazin) kan føre til en erhvervet homocysteinæmi. American Heart Institute anbefaler et homocysteinniveau < 10 mikromol/l som et terapeutisk mål [32].

Renale

Incidensen af nyresten ligger på 12-28% hos IBD-patienter, hyppigst hos CD [33]. Nyrestenene består primært af kalciumoxalat eller urinsyre [34].

Symptomerne på nyresten er kraftige, periodevise smerter i nyrelogen, hvor patienten oftest er øm, med udstråling nedad og anteriort. Diagnosen stilles oftest ved computertomografisk urografi.

Forebyggelse af sten i urinvejene består af opretholdelse af væskebalancen og alkalisering af urinen [2]. Ved et lavt citrat x magnesium/kalcium-urinniveau bør magnesiumtilskud sigte mod at korrigere magnesiumindholdet i urinen i stedet for at justere serumniveauet til normalværdien. Desuden kan urincitratniveauet korrigeres ved et citrattilskud [33]. Ved recidiv er allopurinol effektivt [34].

Pulmonale

Lungefunktionen er subklinisk nedsat hos 40-60% af IBD-patienterne afhængig af sygdomsaktiviteten [2, 35]. Det drejer sig bl.a. om nedsat diffusionskapacitet for kulilte [36, 37]. Klinisk erkendelig lungesygdom er derimod meget sjælden.

Kronisk bronkitis, bronkiektasi og bronkiolitis er alle beskrevet i forbindelse med IBD [2, 10, 36, 37]. Bronkiolitis obliterans-organiserende pneumoni (BOOP) og pulmonal eosinofili med infiltrater (PIE) kan induceres af sulfasalazin eller 5-acetylsalicylsyre (5-ASA)-præparater, men begge sygdomme ses også uafhængigt af denne medicin.

Pankreatiske

Risikoen for akut pankreatitis er dobbelt så stor for UC-patienter som for baggrundsbefolkningen og fire gange så stor for CD-patienterne [2, 38, 39]. Prævalensen af pankreatitis hos patienter i azathioprin- eller 6-mercaptopurin-behandling er mellem 1,4% og 5% [40]. Idiopatisk pankreatitis ses hos 1-1,5% af IBD-patienterne [2].

Konklusion

IBD-patienter kan udvikle en bred vifte af ekstraintestinale manifestationer. Flere af disse er alvorlige med risiko for betydelige gener, invaliditet og øget letalitet. Der er i dette litteraturstudie redegjort for den nyeste viden om hyppighed, diagnostik og behandling af disse manifestationer.

Signe Larsen c/o Ole Haagen Nielsen , Gastroenheden,

Medicinsk Sektion, Herlev Hospital, Herlev Ringvej 75, DK-2730 Herlev.

E-mail: signelarsen@stud.ku.dk, ohn@dadlnet.dk

Antaget: 18. februar 2009

Interessekonflikter: Ingen

1. Vind I, Riis L, Jess T et al. Increasing incidences of inflammatory bowel disease and decreasing surgery rates in Copenhagen city and county, 2003-2005: A population-based study from the Danish Crohn colitis database. Am J Gastro-enterol 2006;101:1274-82.
2. Rothfuss KS, Stange EF, Herrlinger KR. Extraintestinal manifestations and complications in inflammatory bowel diseases. World J Gastroenterol 2006;12:4819-31.
3. Danese S, Semeraro S, Papa A et al. Extraintestinal manifestations in inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol 2005;11:7227-36.
4. Agrawal D, Rukkannagari S, Kethu S. Pathogenesis and clinical approach to ex-traintestinal manifestations of inflammatory bowel disease. Minerva Gastroenterol Dietol 2007;53:233-48.
5. Barrie A, Regueiro M. Biologic therapy in the management of extraintestinal mani-festations of inflammatory bowel disease. Inflam Bowel Dis 2007;13:1424-9.
6. Siemanowski B, Regueiro M. Efficacy of infliximab for extraintestinal manifestations of inflammatory bowel disease. Curr Treat Opt Gastroenterol 2007;10:178-84.
7. Bernstein CN, Blanchard JF, Rawsthorne P et al. The prevalence of extraintes-tinal diseases in inflammatory bowel disease: a population-based study. Am J Gastro-interol 2001;96:1116-22.
8. Ricart E, Panaccione R, Loftus E et al. autoimmune disorders and extraintestinal manifestations in first-degree familial and sporadic inflammatory bowel disease a case-control study. Inflamm Bowel Dis 2004;10:207-14.
9. Ardizzonea S, Puttini PS Cassinotti A et al. Extraintestinal manifestations of in-flammatory bowel disease. Dig Liver Dis 2008;40:S253-9.
10. Williams H, Walker D, Orchard TR. extraintestinal manifestations of inflammatory bowel disease. Curr Gastroenterol Rep 2008;10:597-605.
11. Bernstein CN, Wajda A, Blanchard JF. The clustering of other chronic inflammatory diseases in inflammatory bowel disease: a population-based study. Gastroenterol-ogy 2005;129:827-36.
12. Juillerat P, Mottet C, Pittet V et al. Extraintestinal manifestations of Crohn's dis-ease. Digestion 2007;76:141-8.
13. Loftus