Ekstranodalt marginalzonelymfom i øjets adnexa

Introduktion: Incidensen af lymfom af mucosa-associeret lymfoidt væv (MALT-lymfom) er stigende og lymfomet er blandt de hyppigste maligne lymfomer i øjets adnexa. Sygdommen er næsten altid lokaliseret, og skånsom behandling er derfor afgørende for at mindske risikoen for senfølger, især påvirkning af synet. MALT-lymfom kan behandles med radioterapi (RT), men i tilfælde af relaps er alternativer påkrævet. Nye immunologiske behandlingsmodaliteter har vist sig anvendelige: monoklonale antistoffer rettet mod cluster of differentiation (CD)-20-receptoren (rituximab) og lokal indsprøjtning med interferon-α (INF-α).

Materiale og metoder: Retrospektiv gennemgang af journalerne for ni patienter, som blev strålebehandlet på Rigshospitalet i perioden 2001-2006 for MALT-lymfom i øjets adnexa. Synsfunktionen blev undersøgt før og efter strålebehandling hos seks ud af de ni patienter.

Resultater: Alle ni opnåede komplet remission efter RT med en dosis på 26 Gy. Der blev observeret et enkelt tilfælde af recidiv. Dette kunne behandles med succes med rituximab. En patient oplevede markant synsfremgang efter strålebehandling - fra 2/60 til 6/6 på det pågældende øje, mens fem patienter bevarede synet eller faldt maksimalt en linje på Snellens synstavle.

Konklusion: RT er effektiv til behandling af MALT-lymfom i øjets adnexa. Rituximab har vist sig anvendelig til behandling af recidiv. Man må være opmærksom på latente infektioner som f.eks. hepatitis B-virus (HBV) før rituximab indgives.

Øjets adnexa er den hyppigste lokalisation for mucosa-associeret lymfoidt væv (MALT)-lymfom uden for mave-tarm-kanalen, idet 12% af MALT-lymfomerne sidder her [1]. De er oftest lokaliserede til orbita eller øjets conjunctiva, som sammen med glandula lacrimalis og saccus lacrimalis samt bindevæv og muskler i orbita danner øjets adnexa. Incidensen af dette såkaldte oculære adnexale MALT-lymfom (OAML) er stigende i Danmark [2]. En incidensstigning er ligeledes observeret i USA [3].

Histologisk karakteriseres MALT-lymfom ved at bestå af et diffust infiltrat af små celler med rigeligt cytoplasma og let kantede kerner uden nukleoler. I mange tilfælde ses en uddifferentiering i plasmacelleretning. Spredt imellem de små celler ses større, mere umodne lymfoide celler med nukleoleholdige kerner. Immunhistokemisk reagerer tumorcellerne med antistoffer rettet mod B-lymfocytter (cluster of differentiation (CD)-20 og CD79a) og B-cell lymphoma 2 (Bcl-2), mens de er negative for CD5, CD10, CD23 og cyklin D-1. De plasmacytoide tumorceller udtrykker endvidere monotypisk immun-globulin, som oftest immunglobulin M (IgM).

Cytogenetisk har man i MALT-lymfom identificeret fire specifikke translokationer, der involverer API2-MALT1,
immunoglobulin heavy locus (IgH)-MALT1, IgH-Bcl10, og IgH-(Forkhead box P1 )-FoxP1. Translokationerne findes i varierende frekvens afhængig af lymfomets lokalisation. I mavesækken findes API2-MALT1-translokationen i op til 25% af MALT-lymfomerne [4], mens man i øjenregionen hyppigere finder translokationer involverende IgH [5].

Kronisk antigen stimulation, der kan være af infektiøs el-ler autoimmun karakter, spiller en vigtig ætiologisk rolle for MALT-lymfomer. MALT-lymfom i mavesækken er i over 90% af tilfældene associeret med kronisk gastrit, der er forårsaget af Helicobacter pylori [1]. Ved Sjögrens sialoadenit og Hashimotos thyreoidit ses betydeligt øget risiko for MALT-lymfom i henholdsvis spytkirtler og glandula thyroidea [1]. Chlamydia psittaci (Cps) er blevet foreslået af Ferreri et al som muligt udløsende infektiøst agens ved OAML [6]. Dette skabte nye perspektiver for skånsom behandling, nemlig ved Cps-eradika-tion med doxycyclin. Andre infektiøse agens, så som hepatitis C-virus og H. pylori, er også blevet undersøgt i relation til OAML, men uden succes [2].

MALT-lymfom i øjets adnexa er næsten altid lokaliseret, det er generelt indolent, lang tid om at disseminere og prognosen er god [1]. Relaps kan dog forekomme, og det sker typisk kontralateralt, hvilket antyder en mulig homing- mekanisme for MALT-lymfomceller [7].

Standardbehandlingen af OAML, der længe har været radioterapi (RT), kan desværre ikke bruges i alle tilfælde, f.eks. ikke ved recidiv i et allerede strålebehandlet øje pga. faren for stråleskader. I disse situationer må andre behandlingsmodaliteter anvendes, som dog fortsat bør være skånsomme i betragtning af sygdommens indolente natur. Her har de forholdsvis nye immunologiske behandlingsformer vist sig anvendelige: lokal indprøjtning af interferon-α (INF-α) [8] og systemisk behandling med monoklonale antistoffer rettet mod CD-20-receptoren på overfladen af B-celler (rituximab) [9, 10]. Endelig har enkelte italienske studier haft succes med behandling med doxycyclin i en Cps-eradikationsstrategi [6].

Kun et begrænset antal studier har rapporteret behandling af OAML med rituximab [3], og de giver ikke entydigt svar på, om rituximab virker bedst som primær eller sekundær terapi [10]. I det følgende beskrives en serie på ni patienter, der alle blev strålebehandlet for OAML ved diagnosen, og hvoraf en blev behandlet for recidiv med rituximab.

Materiale og metoder

I perioden 2001-2006 blev ni patienter udredt og strålebehandlet for primært MALT-lymfom øjets adnexa på Rigshospitalet (RH) (se Tabel 1 og Tabel 2 ). Alle patienter var henvist af øjenlæger og privatpraktiserende læger fra Østdanmark. Alle patienter fik taget tumorbiopsi til histopatologisk og immunhistokemisk undersøgelse mhp. klassifikation iht. WHO's kriterier. De blev stadiegennemgået i henhold til vanlige retningslinier med objektiv undersøgelse, blodprøver, computertomografi af thorax og abdomen samt knoglemarvsundersøgelse. Biopsierne blev evalueret af en hæmatopatolog (professor El isabeth Ralfkiær ). Samtlige patienter havde udelukkende lokaliseret sygdom. Behandlingen bestod i første omgang af RT med en totaldosis på 26 Gy (i 13 fraktioner med fem fraktioner pr. uge). Ved de anteriore strålebehandlinger blev der i de tilfælde, hvor det var muligt, afhængigt af tumors beliggenhed, benyttet beskyttelse med blycylinder over cornea for at forebygge udviklingen af katarakt. En enkelt patient recidiverede efter 26 mdr. og behandledes med rituximab.

Resultater

Patient- og tumorkarakteristika: Seks af de ni patienter præsenterede sig med en laksefarvet pølselignende prominens i conjunctiva (Figur 1 ). Synsfunktionen hos fire af disse patienter var normal, en klagede over lysskyhed (patient nr. 7), og en havde nedsat syn som følge af ptose (patient nr. 9), (Tabel 2).

Hos tre patienter kunne der konstateres MALT-lymfom i selve orbita: En havde upåvirket syn (patient nr. 5), en anden klagede over ptose (patient nr. 4). En tredje patient (patient nr. 6) havde haft gradvist progredierende symptomer i over to år op til diagnosen. Hos denne patient fandtes der bilaterale tumorer lokaliseret bagtil i orbitae. Objektivt kunne man se protrusion, rødme og nedsat bevægelse af højre øje, kun let rødme i venstre. Ved MR-skanning af højre øje fandt man forandring af bulbus og disloceret muskulatur. Tilstanden var forgæves forsøgt behandlet med øjendråber. Synet var på diagnosetidspunktet truet hos denne patient.

Behandlingsresultater: Alle patienter var i live efter en median observationstid på 35 måneder. Alle patienter opnåede komplet remission (CR) efter strålebehandling. Der blev observeret et tilfælde af recidiv (patient nr. 1). Tre patienter (patient nr. 4, 6, 9) havde primært nedsat syn som følge af lymfomet. De oplevede alle en betydelig bedring af synsfunktionen efter RT-forløbet var afsluttet (se Tabel 2).

Behandling af recidivtilfælde med rituximab: En 25-årig kvinde (patient nr. 1) fik unilateralt recidiv to år efter en bilateral elektronstrålebehandling og blev herefter sat i behandling med rituximab (dosis: 375 mg/m2 /uge × 4 uger). Bortset fra lidt feber i forbindelse med infusionen og en genopblusset herpes genitalis, der kunne behandles med aciclovir, tolererede patienten rituximab-behandlingen fint. Hun opnåede CR to mdr. efter behandlingen blev indledt og er fortsat recidivfri efter 24 mdr.

Diskussion

RT er yderst effektiv mod MALT-lymfom i øjets adnexa. Med en RT-dosis på bare 26 Gy opnås der god tumorkontrol og høj grad af CR (100%, Tabel 1). I tilfælde af relaps kvalificerer patienterne imidlertid sjældent til RT igen pga. risiko for strålingsrelaterede komplikationer. I denne situation er skånsomme alternativer nødvendige, og der blev her valgt behandling med monoklonalt antistof rettet mod B-celle-receptoren CD20, rituximab, med godt resultat. Med en standard-dosis på 375 mg/m2 /uge, der blev givet intravenøst i fire uger, opnåede patienten CR to måneder efter behandlingsstart. Dog skal man ikke glemme rituximabs immunsupprimerende effekt, hvilket reaktiveringen af herpes genitalis i dette tilfælde også minder om.

Nückel et al [10] behandlede ligeledes patienter for recidiveret MALT-lymfom i conjunctiva med rituximab i monoterapi; en opnåede komplet og en partiel remission. Behandlingen kompliceredes dog af at en af patient fik reaktiveret en latent leverinfektion med hepatitis B-virus (HBV) selv om infektionen ellers var succesfuldt kontrolleret med lamivudin. Lamivudin er mange steder indført som standard i forbindelse med rituximabbehandling i tilfælde af HBV-seropositivitet, en strategi der understøttes af rapporter i litteraturen [11, 12]. I Nückel et al's studie kunne denne taktik imidlertid ikke forhindre reaktivering af latent HBV-infektion. I flere andre studier opfordrer man til forsigtighed med rituximab, når medikamentet gives til HBV-seropositive patienter, herunder en kasuistik hvor en HBV-seropositiv patient med lavmalignt kutant B-celle lymfom fik letal HBV-reaktivering et år efter monoterapi med rituximab [13, 14]. Så selv om flere studier taler for, at det er sikkert at give rituximab i kombination med lamivudin [12, 15], afkræftes denne påstand af Nückel et al's kasuistik. Set i lyset af, at MALT-lymfomer generelt forløber indolent, bør bivirkninger af denne karakter absolut undgås.

Der er rapporteret alternative behandlingsmodaliteter. Blasi et al behandlede fem konjunktivale MALT-lymfomer med lokal indsprøjtning af INF-α [8]. Alle opnåede CR. Lignende resultater er fundet i andre undersøgelser [16, 17]. Endelig har doxycyclin været brugt med succes til behandling af OAML i en Cps-eradikationsstrategi i italienske serier af Ferreri et al [6]. Senere studier har ikke kunne genfinde en sammenhæng mellem Cps og OAML, og de har heller ikke fundet lymfomregression efter behandling med doxycyclin [18]. Der synes i øvrigt at være en betydelig geografisk variation i Cps' udbredelse og association med OAML. Ydermere er der fundet diskrepans mellem assays til påvisning af Cps [18], hvilket måske kan forklare, at Ferreri et al kunne opnå lymfomregression vha. doxycyclin selv hos Cps-negative patienter. En anden forklaring kunne være, at et andet endnu ukendt, doxycyclinfølsomt infektiøst agens havde forårsaget lymfomet, og endelig er spontan lymfomregression også en mulighed [3].

Kemoterapi har også vist sig effektivt [19, 20]. Hvilket regime, der er optimalt, vides imidlertid ikke [3]. I betragtning af sygdommens indolente natur og de gode resultater med lokal behandling synes det imidlertid ikke hensigtsmæssigt at behandle med systemisk kemoterapi.

Konklusion

RT med en dosis på 26 Gy er effektiv til behandling af MALT-lymfom i oculære adnexae. Rituximab har vist sig anvendelig til behandling af et tilfælde af recidiv. Man må dog være meget opmærksom på latente infektioner som f.eks. HBV, før rituximab indgives. I tilfælde af HBV-seropositivitet bør lokal indsprøjtning med INF-α overvejes som alternativ. Om rituximab skal erstatte RT som primærterapi vides ikke endnu. Her er flere undersøgelser påkrævet.

Summary

Extranodal marginal zone lymphoma of the ocular adnexa

Ugeskr Læger 2008;170(45):3660-3663

Introduction: Lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue (MALT lymphoma) is among the most common malignant lymphomas of the ocular adnexa and it furthermore shows an increasing incidence. The disease is most often localized and indolent of nature; gentle treatment is therefore of essence to avoid complications, especially visual impairment. MALT lymphoma can be treated with radiotherapy (RT), but in case of relapse, alternatives are required. New treatment modalities such as anti-cluster of differentiation (CD)-20 monoclonal antibodies (rituximab) and local injection of interferon-α have shown promising results.

Material and methods: During the 2001-2006 period, nine patients with MALT lymphoma of the ocular adnexa were treated with RT at the Copenhagen University Hospital, Denmark. The visual acuity of six of the nine patients was evaluated before and after receiving RT.

Results: All nine patients achieved complete remission after a total RT dose of 26 Gy. One patient relapsed after 26 months and was then successfully treated with rituximab. Furthermore, one patient experienced a striking improvement of vision after RT: from 2/60-6/6 in the affected eye. The visual acuity of five patients was either constant or decreased a maximum of one line on Snellen's Chart.

Conclusion: RT is effective in treatment of MALT lymphomas of the ocular adnexa. Rituximab showed an excellent result in one patient with recurrent disease. However, latent infections such as hepatitis B virus (HBV) should be considered before rituximab is administered.

Lena Specht, Onkologisk Klinik, Rigshospitalet, Blegdamsvej 9, DK-2100 København Ø. E-mail: lena.specht@rh.regionh.dk

Antaget: 16. juni 2008

Interessekonflikter: Lena Specht har modtaget et honorar fra firmaet Roche for en artikel til bladet Perspektiv og debat.