Ekstrapulmonale komplikationer ved Mycoplasma pneumoniae-infektioner

Introduktion: Mycoplasma pneumoniae-i nfektioner anses for at være årsag til ca. 20% af alle luftvejsinfektioner hos voksne. Infektionerne er oftest mildt forløbende og kun et fåtal fører til indlæggelse. Ekstrapulmonale komplikationer i forbindelse med Mycoplasma pneumoniae- infektioner er beskrevet fra næsten alle organsystemer, dog hyppigst i form af CNS-involvering (2-5%). Formålet med dette arbejde er at belyse komplikationernes hyppighed og forløbsformer hos danske patienter, der var indlagt på Rigshospitalets epidemiklinik med Mycoplasma pneumoniae- infektioner i perioden1994-2000.

Materiale og metoder: Journalerne er udtaget retrospektivt på alle patienter, der var indlagt på Rigshospitalets epidemiklinik med Mycoplasma pneumoniae- infektioner fra 1994 til 2000. I alt 21 patienter, hos hvem diagnosen kunne verificeres serologisk eller ved PCR på mundskyl/trakealsekret, indgik i undersøgelsen. Kliniske samt biokemiske fund er beskrevet.

Resultater: De primære symptomer var feber, hoste og dyspnoea. Biokemisk fandtes leukocytose og C-reaktiv protein (CRP)-forhøjelse. Hos 88% af patienterne fandtes infiltrat ved røntgenundersøgelse af thorax. Der indgår 21 personer i undersøgelsen. Ud af disse 21 har 18 fået foretaget PCR-undersøgelse af luftvejssekret, og alle fandtes positive for Mycoplasma pneumoniae- antistof. I alt 14 personer har fået målt Mycoplasma pneumoniae- antistof, og alle fandtes positive. I alt syv af de 21 patienter, der var indlagt på hospitalet, udviklede ekstrapulmonale komplikationer i form af: encephalitis (3), polyradiculitis (1), transversel myelitis (1), hæmolytisk anæmi (2), kardiale arytmier (1) og erythema multiforme (3). Komplikationerne viste sig fra 12 til 29 dage efter debut af lungesymptomerne. Tre patienter havde flere komplikationer samtidig.

Diskussion: Komplikationer til Mycoplasma pneumoniae- infektion hos 33% af patienterne er en betydelig højere procentdel end det er beskrevet i litteraturen. Dette tilskrives, at Rigshospitalets epidemiklinik har specialefunktion, og at patienter med komplikationer ofte overflyttes hertil. Patogenesen til ekstrapulmonale komplikationer ved Mycoplasma pneumoniae- infektion er fortsat uafklaret. Mest tyder på en immunmedieret mekanisme evt. i kombination med direkte invasion af mikroorganismen. Der findes ingen konsensus i behandlingen af de ekstrapulmonale komplikationer.

.

Mycoplasma pneumoniae-infektioner anses for at være årsag til ca. 20% af alle luftvejsinfektioner hos voksne. Disse infektioner har generelt en mild forløbsform, og ca. 25% af dem menes at være subkliniske. Kun ca. 2-6% af patienterne med M. pneumoniae-infektioner indlægges på hospital (1). Symptomerne er typisk febrilia, myalgier, hovedpine og tør, ofte anfaldsvis hoste (2-4). Infektionerne rammer især børn og yngre voksne. Normalt strækker sygdommen sig over 2-4 uger. Hvert 4.-5. år ses epidemier af måneders varighed, typisk i sommer- og efterårsmånederne (3, 5). I Danmark var den seneste epidemi i 1998, hvor i alt 2.127 tilfælde blev diagnosticeret på Statens Serum Institut (personlig meddelse).

Der er beskrevet talrige komplikationer fra næsten alle organsystemer i forbindelse med M. pneumoniae-infektioner. Komplikationerne ses typisk fra få dage til nogle uger efter debut af øvre luftvejssymptomer. Tilfælde uden forudgående primærsymptomer kan dog forekomme (4, 6, 7). I Tabel 1 er de kendte følgetilstande til M. pneumoniae-infektioner summeret med angivelse af hyppigheder, som de er beskrevet i litteraturen. Formålet med dette arbejde er at belyse hyppigheden samt forløbsformen af komplikationer ved infektioner med M. pneumoniae hos patienter, der er indlagt på hospital. Således blev journaler på patienter med M. pneumoniae-infektion, der var undersøgt på Rigshospitalets epidemiklinik i perioden 1994-2000, retrospektivt gennemgået.

Metoder

Alle journaler fra perioden den 1. januar 1994 til den 1. februar 2000 fra Rigshospitalets epidemiklinik med udskrivningsdiagnosekoden pneumoni forårsaget af Mycoplasma pneumoniae blev udtaget. De patienter, der indgik i undersøgelsen, fik alle verificeret diagnosen på prøver, der blev indsendt til Statens Serum Institut, hvor man benytter en komplementfiksationstest: M. pneumoniae-test (MPT) og kuldeagglutinintest (KAT). Siden 1998 er PCR til påvisning af M. pneumoniae-DNA i sekret fra luftvejene taget i anvendelse. Patienterne skulle for at få stillet diagnosen have: 1) firefold titerstigning i MPT, 2) i en enkelt prøve have en MPT-titer >1:512, 3) i en enkelt prøve have KAT- og MPT-titer >1:64 eller 4) M. pneumoniae-DNA i relevant prøvemateriale påvist ved PCR. I alt 28 patienter blev fundet ud fra diagnosekoderne. Syv patienter blev ekskluderet fra undersøgelsen på grund af manglende laboratoriemæssig verifikation af diagnosen.

Resultater

De kliniske data for ti mænd og 11 kvinder i alderen 15-85 år (gennemsnit 39 år), der var indlagt på Rigshospitalets epidemiklinik med M. pneumoniae-infektion er summeret i Tabel 2. De primære symptomer var feber, hoste og dyspnoea. Hos 88% af patienterne sås infiltrat ved røntgenundersøgelse af thorax, ligesom der typisk var leukocytose og CRP-forhøjelse. Måneden for diagnosetidspunktet fremgår af Fig. 1.

Ved mikrobiologisk di agnoseundersøgelse fandtes 18 ud af 18 undersøgte patienter i en PCR-analyse at være positive for specifikt M. pneumoniae-DNA i mundskyllevand/ekspektorat. Ved serologisk undersøgelse for M. pneumoniae-antistoffer og kuldeagglutininer (MPT/KAT) i det akutte sygdomsbillede fandtes 11 ud af 14 undersøgte patienter at være positive for M. pneumoniae-antistoffer med såvel MPT- som KAT-positivitet 1:64 (spændvidde 1:64-1:4.096; cut-off (grænseværdi mellem positivt/negativt testresultat) 1:64). To patienter var kun positive i MPT (1:64), og en patient var kun positiv i KAT (1:64). Hos fire patienter blev der foretaget PCR på spinalvæsken med henblik på undersøgelse for specifik M. pneumoniae-DNA. Alle fandtes negative.

I alt syv patienter udviklede ekstrapulmonale komplikationer til M. pneumoniae-infektion. Komplikationerne fordelte sig således: encephalitis (3), hæmolytisk anæmi (2), polyradiculitis (1) og transversel myelitis (1). Af disse syv patienter udviklede tre tillige erythema multiforme og en udviklede kardiale komplikationer i form af arytmier. I Tabel 3 er de kliniske og de biokemiske data for de syv patienter beskrevet. To typiske forløb er tillige illustreret ved gennemgang af patient nr. 1's og patient nr. 4's sygehistorier.

Sygehistorie 1

En 22-årig, tidligere rask mand havde gennem fire uger tør hoste samt ublodig diaré. Gennem to døgn var han febril med en temperatur på op til 39C, hovedpine, myalgier og fotofobi. Ved indlæggelsen fandtes patienten akut påvirket, nakke-ryg-stiv med en temperatur på 38,9C. På mistanke om meningitis foretog man lumbalpunktur. Parakliniske fund: leukocytter 21 mia./l, CRP <96 nmol/l. Spinalvæske (Sp)-leukocytter 46 mio./l (60% mononukleære) (ref. <5), Sp-protein 0,39 g/l (ref. <0,5), Sp-glukose 3,2 mmol/l. Røntgenundersøgelse af thorax viste bilaterale infiltrater. På mistanke om penumoni og herpes encephalitis gav man patienten penicillin intravenøst samt aciclovirbehandling. På fjerdedagen efter indlæggelsen var han vedvarende højfebril med hovedpine og tiltagende påvirket sensorium. Ved relumbalpunktur fandt man Sp-leukocytter 166 mio./l, (70% mononukleære), Sp-protein 0,8 g/l, Sp-glukose 3,5 mmol/l. Ved serologisk undersøgelse fandtes forhøjede specifikke titre med MPT 1:4.096, KAT 1:32. PCR på mundskyllevand var positiv for M. pneumoniae-DNA, PCR på spinalvæske for M. pneumoniae-DNA var negativ. Patienten blev overflyttet til Rigshospitalets epidemiklinik med diagnosen M. pneumoniae-encephalitis. Behandlingen blev ændret til i.v.-erythromycin. I løbet af to døgn var patienten afebril og cerebral klar uden hovedpine. Han blev velbefindende udskrevet på ottendedagen til afsluttende behandling med peroral doxycyclin i yderligere ti dage. Patienten blev set ambulant to uger efter udskrivelsen, hvor han var velbefindende uden tegn på sequelae.

Sygehistorie 4

En 16-årig, tidligere rask pige havde gennem 13 dage tør hoste og febrilia med en temperatur omkring 40C. Gennem et døgn var hun tiltagende cerebral sløret. Ved indlæggelsen fandtes patienten alment medtaget, somnolent, nakke-rygstiv og med en temperatur på 38,6C. På mistanke om meningitis foretog man lumbalpunktur. Parakliniske fund: leukocytter 6,2 mia./l, CRP 226 nmol/l (ref. <96). Sp-leukocytter 33 mio./l (33% mononukleære) (ref. <5), Sp-protein 0,73 g/l (ref. <0,5), Sp-glucose 2,9 mmol/l. Røntgen af thorax viste intet unormalt.

På indikationen purulent meningitis samt mulig atypisk pneumoni påbegyndte man behandling med intravenøst ceftriaxon, ampicillin og ciprofloxacin. I løbet af det næste døgn udviklede patienten urinretention samt diffus nedsat kraft i begge underekstremiteter med fund af hyperrefleksi med Babinskis fænomen, der er foreneligt med mulig transversel myelitis. MR-scanning af cerebrum/columna viste fraset kontrastopladning i conus medullaris, normale forhold i cerebrum, hjernestammen og medulla. En eeg-undersøgelse viste intet unormalt. Der blev påbegyndt kortikosteroidbehandling. Ved en serologisk undersøgelse fandtes forhøjede specifikke titre med MPT 1:128, KAT 1:64. PCR på trakealsekret for M. pneumoniae-DNA var positiv, PCR på spinalvæsken for M. pneumoniae-DNA var negativ. Patienten blev overflyttet til Rigshospitalets epidemiklinik med diagnosen M. pneumoniae-encephalitis. Behandlingen blev ændret til i.v.-erythromycin, der på grund af gastrointestinale bivirkninger blev ændret til i.v.-trovafloxacin. Patienten progredierede neurologisk med paralyse af underekstremiteterne med fund af hyperrefleksi og bilateral fodklonus. Hun havde tillige diffus nedsat kraft med hyporefleksi af begge overekstremiteter, mest udtalt på venstre side. På indikationen M. pneumoniae-encephalomyelitis iværksatte man gammaglobulinbehandling. To døgn efter var patienten afebril, cerebral klar og med klar motorisk fremgang. På 11. dagen fik hun udslæt, der var foreneligt med diagnosen erythema multiforme. Ca. fire uger efter indlæggelsen var der markant motorisk fremgang, men da der fortsat resterede nedsat kraft i underekstremiteterne og urinretention blev patienten overflyttet til genoptræning.

Diskussion

De 21 beskrevne patienter, der var indlagt i løbet af seks år og en måned på Rigshospitalets epidemiklinik er ikke repræsentative for danskere med M. pneumoniae-infektion. Disse patienters sygdomsforløb var alvorlige nok til at medføre indlæggelse på et hospital og i en del tilfælde desuden overflytning til Rigshospitalets epidemiklinik. Tillige forekommer klinisk sygdom ved M. pneumoniae hyppigst i aldersgruppen 5-25 år (5, 7). Denne gruppe er underrepræsenteret i vores opgørelse, idet mange af disse patienter typisk vil blive behandlet i pædiatrisk regi.

Her er kun medtaget mikrobiologisk verificerede tilfælde, og da alle oplysninger bygger på journalnotater og dermed ikke repræsenterer en systematiseret gennemgang af symptomer, vil vores symptomopgørelse vise minimumstal. Der er dog god korrelation mellem de fundne kliniske og biokemiske karakteristika hos vore patienter og resultater fra andre undersøgelser (3, 7).

Komplikationer til M. pneumoniae-infektion hos 7/21 (33%) patienter er en betydelig højere procentdel end det er beskrevet i litteraturen (3, 4, 7), hvilket givetvis skyldes, at Rigshospitalets epidemiklinik har specialefunktion, og at patienter med komplikationer typisk overflyttes hertil. Det typiske billede, som også var tilfældet hos vores syv patienter, er en forhistorie med symptomer fra luftvejene før debut af ekstrapulmonale manifestationer. Vi fandt, at neurologisk dysfunktion var den hyppigste komplikation til M. pneumoniae-infektion, hvilket er i overensstemmelse med andres erfaring, idet der er rapporteret om CNS-involvering hos 4,8-10% af de patienter, der var indlagt på et hospital med M. pneumoniae-infektion. Meningoencephalitis er den mest almindelige CNS-manifestation, men der er tillige beskrevet transversel myelitis, ascenderende paralyse, Guillain-Barré-syndrom (polyneuropathia inflammatorica acuta), kranienerveudfald og cerebellar ataksi (7, 8-11). Typisk vil spinalvæsken hos disse p atienter vise mononukleær pleocytosis og forhøjet spinalprotein, men normal spinalglukosekoncentrationen. Dette var helt foreneligt med fundene hos vores patienter (Tabel 3). Hud- og slimhindeaffektioner er beskrevet hos 10-25% af patienter med M. pneumoniae-infektion. Eksantemtypen varierer meget og såvel makulære, makulopapuløse, urtikariale samt petekkiale udslæt er beskrevet. Fraset ekssudativ erythema multiforme er disse dermatologiske komplikationer dog ofte af ringe klinisk betydning (4, 7).

Gastrointestinale symptomer ved M. pneumoniae-infektion er hyppige og uspecifikke såsom anoreksi, kvalme, opkastninger og diaré. Feikin et al fandt, at otte ud af 24 patienter med M. pneumoniae-pneumoni havde diaré, hvilket blev tilskrevet en sekundær adenovirusinfektion (12). Vi registrerede tre patienter med diaré på indlæggelsestidspunktet, før der blev påbegyndt antibiotisk behandling. Ingen fik foretaget faecesdyrkning.

Kuldeagglutininer af IgM-type rettet mod I-antigenet af erytrocytterne findes hos ca. 35-80% af patienter med M. pneumoniae-infektion. Derfor ses hos nogle få patienter en betydelig Coombs-positiv hæmolytisk anæmi, typisk 2-3 uger efter debut af luftvejssymptomerne. I vores materiale udviklede to patienter hæmolytisk anæmi. Subklinisk hæmolyse ses hyppigt. Således er det rapporteret, at 83% af de inficerede voksne havde en positiv Coombs-test (4).

Der er rapporteret om kardial påvirkning ved M. pneumoniae-infektion hos 4,5-9,2% af de inficerede patienter oftes i form af pericarditis og myocarditis og varierende grader af AV-blok (4, 7, 13). I overensstemmelse hermed fandt vi en patient med førstegrads AV-blok.

Den kliniske anvendelighed af dyrkning af M. pneumoniae fra luftvejssekret er begrænset, idet dyrkning og identifikation varer 2-3 uger. Derfor anvendes i praksis oftest PCR med påvisning af M. pneumoniae-DNA fra luftvejssekretet kombineret med serologi. Fra Statens Serum Institut rapporteres PCR til M. pneumoniae-diagnostik (mundskyl/trakealsekret) at have en sensitivitet på 95% og en specificitet på 99,5% (personlig meddelelse). I vores materiale er der udført PCR på mundskyl/luftvejssekret hos i alt 18 patienter, hvoraf alle var PCR-positive. De resterende patienter var indlagt før 1998, hvor PCR blev tilgængelig som rutinemetode.

Diagnostikken af M. pneumoniae-infektion kan serologisk sikres ved MPT ved påvisning af mindst en firefold titerstigning på prøver, der er udtaget så tidligt i sygdomsforløbet som muligt, og efterfølges 2-3 uger senere. Fund af en høj udgangstiter af MPT og/eller samtidig forekomst af kuldeagglutininer tyder stærkt på aktuel eller overstået infektion. Af vores 21 patienter var 13/14 MPT-positive og 12/14 havde KAT >64. Kuldeagglutininer findes hos ca. 30-50% af patienter med M. pneumoniae-infektionen, og oftest findes KAT positiv før en MPT-titer kan påvises (5, 14).

Patogenesen til ekstrapulmonale affektioner som led i M. pneumoniae-infektion er ikke sikkert fastlagt og diskuteres fortsat. Mulige teorier, der har været ventileret, er direkte spredning, toksinproduktion, autoantistof-immunkompleksdannelse, trombosering eller moduleret immunforsvar som beskrevet i (4, 6, 7, 10). Mest synes at tale for en kombination af immunmedierede mekanismer og/eller direkte invasion. Hos patienter med CNS-involvering taler meget for en immunmedieret reaktion på baggrund af fund af antistoffer over for hjernevæv (15) og autopsifund hos patienter med M. pneumoniae-encephalitis i form af demyelinisering, ødem og haemorrhagia af den hvide substans (6, 7). Imidlertid er M. pneumoniae efterhånden påvist ved dyrkning eller PCR i CSF hos mere end 25 patienter (16) og i en serie af børn med M. pneumoniae-encephalitis fandt man, at dette specielt var tilfældet hos dem med debut af neurologiske symptomer mindre end syv dage efter sygdomsdebuten (17). Ingen af vores fire undersøgte patienter var CSF-positive. Alle havde dog en sygdomsvarighed før neurologiske komplikationer på mere end 11 dage. En vigtig implikation af immunmedieret mekanisme som ætiologi til komplikationer er, at antibiotisk behandling alene ikke er behandlingen for de neurologiske komplikationer til M. pneumoniae-infektion. På den baggrund er immunsuppresiv behandling (steroid, plasmaferese og gammaglobulin) blevet forsøgt . Der er dog kun begrænset evidens for den terapeutiske effekt heraf, og konsensus i behandlingen mangler (4, 6, 7, 16-18). Ved antibiotisk behandling af patienter med CNS-involvering af M. pneumoniae bør man tage højde for, at de almindeligt anvendte stoffer - makrolider (erythromycin/azithromycin) - penetrerer blod-hjerne-barrieren ringe (<10% af serumkoncentrationen i spinalvæsken (19)). På den baggrund synes valg af doxycyklin at være mere rationelt, idet dette stof vides at penetrere blod-hjerne-barrieren sufficient (20).

Anne-Mette Bay Bjørn, Ny Kastetvej 32, lejl. 3, DK-9000 Aalborg.

E-mail: baybjoern@stofanet.dk

Antaget den 18. januar 2002.

H:S Rigshospitalet, epidemiklinikken.

1. Cassel GH, Cole BC. Mycoplasmas as agents of human disease. N Engl J Med 1981; 304: 80-9.
2. Pönka A. The occurrence and clinical picture of serologically verified Mycoplasma pneumoniae infections with emphasis on central nervous system, cardiac and joint manifestations. Ann Clin Res 1979; 11: 8-60.
3. Clyde WA, Clinical overview of typical Mycoplasma