Endocrinological late effects following radiotherapy and chemotherapy of childhood brain tumours

Doktordisputatsen består af seks tidligere publicerede artikler og en sammenfattende oversigt.

Afhandlingen udgår fra Medicinsk Endokrinologisk Klinik, H:S Rigshospitalet.

Antallet af langtidsoverlevere efter behandling af en hjernetumor i barnealderen er stigende og aktuelt ca. 67%. Overlevelsen er opnået på bekostning af neurologiske, neuropsykologiske og endokrinologiske senfølger til behandlingen, der for en stor dels vedkommende foruden operation, omfatter strålebehandling (RT) og kemoterapi (CTx).

Formålet med afhandlingen var at: 1) undersøge faktorer, der forklarer den interindividuelle forskel i tiden til udvikling af endokrinologiske senfølger, som er observeret hos børn, der tilsyneladende er blevet behandlet med samme stråledosis til hypothalamus/hypofyse (HP)-regionen, 2) undersøge fraktioneringsdosis' indvirkning og korrelation til udvikling af endokrinologiske senfølger vha. den biologisk effektive dosis (BED) til HP-regionen og 3) beregne incidensen af endokrinologiske senfølger efter RT ± CTx af en hjernetumor i barnealderen i et populationsbaseret studie.

Projektet omfattede alle levende patienter, som fik diagnosticeret en hjernetumor før det fyldte 15. år i perioden 1970 til 1997 i Østdanmark. Enoghalvfems patienter opfyldte inklusionskriterierne. Deltagerantal 76 (84%) (49 M, 27 K).

Ved hjælp af computerbaserede undersøgelser blev der etableret en model til specifik dosimetri af HP-regionen, hvorved der vha. dosis-volumen-histogrammer påvistes en interindividuel forskel i den stråledosis, HP havde modtaget, og en signifikant korrelation mellem stråledosis til HP og tiden til udvikling af væksthormonmangel (GHD): Børn som havde modtaget ≥37,5 Gy til HP havde en signifikant risiko for GHD på 87% 2,5 år efter strålebehandling vs. 33% for børn, der havde modtaget < 37,5 Gy.

BED inkorporerer total dosis, fraktioneringsdosis og vævsrespons: - α/β-værdi. Der påvistes korrelation mellem BED til HP-regionen og udvikling af GHD. Patienter med GHD havde fået en median BED på 77,5 Gy til HP-regionen sammenlignet med en BED på 54,5 Gy hos patienter uden GHD.

Opfølgningstiden fra afsluttet behandling var median 12,0 år (2,0-28,0 år) og relateret til endokrine deficits hvorimod alder på behandlingstidspunkt ikke var signifikant relateret til endokrine deficit. Der påvistes GHD hos 80%, 24% havde hypothyroid dysfunktion og 19% havde binyreaksehypofunktion. CTx havde udelukkende indflydelse på gonadefunktionen, hvor der påvistes nedsat inhibin B-produktion og reduceret totalt testes-volumen.

Beregning af BED til HP kan danne grundlag for en mere korrekt strålebiologisk vurdering af effekten af RT og hermed sikre disse børn en større livskvalitet som langtidsoverlevere efter en hjernetumor i barndommen.