Endoskopisk behandling af gastroøsofageal reflukssygdom

Gastroøsofageal reflukssygdom er en hyppig sygdom, der primært behandles medicinsk. Medicinsk behandling er forbundet med store udgifter og en mindre gruppe patienter behandles med operation pga. utifredsstillende effekt af den medicinske behandling, eller hvis de ikke kan forlige sig med livslang medicinsk behandling. Inden for de seneste par år er der udviklet endoskopiske procedurer til behandling af reflukssygdom. Disse er endoskopisk suturering, gastroplikering, lokal radiofrekvensbehandling og injektion af biopolymer i den gastroøsofageale overgang. De foreløbige resultater er særdeles positive, hvad angår den symptomatiske effekt. Der er dog ikke en generel normalisering af pH i nedre øsofagus efter indgrebet, så den fysiologiske baggrund for den udtalte kliniske effekt er ikke endeligt klarlagt. Det faktum, at der indtil nu kun foreligger en enkelt randomiseret placebokontrolleret undersøgelse, maner også til forsigtighed vedrørende tolkning af data. Metoderne er dog meget lovende, og sideløbende med, at dokumentationen for dens effekt og årsagen til denne øges, vil endoskopisk behandling formentlig også i Danmark indtage sin naturlige rolle i behandlingen af patienter med reflukssygdom.

Gastroøsofageal reflukssygdom er en hyppig lidelse. Patienten med reflukssygdom har betydelig nedsat livskvalitet, sammenlignelig med patienter med lettere hjerteinsufficiens og angina pectoris [1]. Medicinsk behandling medfører symptomlindring for de fleste, men medfører eksempelvis ikke genoprettelse af en normal antirefluksbarriere, og der forekommer stadig refluks af ikkesyreholdig ventrikelsaft, ligesom regurgitation heller ikke afhjælpes. Langtidsbehandling med syrepumpehæmmere er dog ikke uproblematisk, og der er en betydelig samfundsmæssig belastning på medicinudgifterne.

Udviklingen inden for minimalt invasiv kirurgi har medført en revision af behandlingsprincipperne inden for en lang række kirurgiske sygdomme med blandt andet indføring af endoskopiske alternativer til den laparoskopiske teknik. Der er nu fire Food and Drug Administration (FDA)-godkendte endoskopiske procedurer til behandling af reflukssygdom, nemlig endoskopisk suturering (Bard EndoCinch), gastroplikering (endoscopic plication system), lokal radiofrekvensbehandling (Stretta-proceduren) og implantation af en unedbrydelig biopolymer (Enteryx). Metoderne vil formentlig medføre, at der i fremtiden vil være undergrupper af patienter med reflukssygdom, der vil få tilbudt den mindre invasive endoskopiske behandling som førstevalg, før evt. laparoskopisk kirurgi tilbydes.

Formålet med denne artikel er at give en kritisk gennemgang af endoskopisk behandling af reflukssygdom, da disse behandlingsmetoder inden for få år formentlig vil udgøre en del af behandlingstilbuddet til patienter med reflukssygdom i Danmark.

Metode

Litteratursøgninger foretaget i PubMed inddragende perioden fra 1986 til april 2004 (søgeord: GERD og endoscopic suturing og Stretta, Endocinch, Enteryx, radiofrequency, endoscopic plication ). Kun engelsksprogede publikationer er medtaget og abstrakter fra videnskabelige møder er undladt. Der er ingen Cochrane-reviews vedrørende endoskopisk behandling af reflukssygdom.

Endoskopisk suturering

Metoden har været 20 år under udvikling og har teknisk muliggjort endoskopisk suturering i cardiaområdet [2]. Metoden er reversibel, idet suturerne ved mislykket procedure kan klippes over og fjernes. Metoden udelukker ikke senere laparoskopisk fundoplikation [3]. Sutureringen i den gastroøsofageale overgang medfører lokal iskæmi og sekundær fibrose [4]. Virkningen på sfinkterapparatet er ikke endeligt klarlagt, men effekten kan skyldes en reduktion i transiente relaksationer i den gastroøsofageale sfinkter med deraf følgende færre refluksepisoder [5, 6]. Behandlingen foregår ambulant med patienten let sederet og tager ca. en time. Via en gastroskopisk anlagt guidewire placeres en endokappe (ofte 60 French). Sutureringsapparatet placeres distalt for den gastroøsofageale sfinkter, og ventrikelvæggen suges ind i apparatet, hvorefter en sutur placeres (Figur 1A ). Apparatet retraheres med suturen, hvorefter apparatet igen klargøres, og den næste sutur placeres nu ved siden af den foregående efter rotering af skopet. Begge suturender retraheres, og der knyttes en knude (uden for patienten), knuden placeres og strammes via en endoskopisk knudefremfører. Denne procedure gentages efter behov, oftest tre gange. Suturerne klippes med en endoskopisk suturskærer. Der tilstræbes anbringelse af suturerne i muscularis propria på begge sider [7].

Klinisk evaluering

Teknikken er ikke evalueret i forhold til andre endoskopiske teknikker eller i forhold til medicinsk behandling. Filipi et al undersøgte prospektivt metoden hos patienter, der havde kroniske symptomer (halsbrand og retrosternale smerter) og var i vedvarende syrepumpehæmmer (PPI)-behandling [7]. Før indgrebet fik patienterne foretaget pH-måling og endoskopi. Patienter med svær øsofagitis (Savery-Miller scale ≥ 3), hiatushernie > 2 cm, body mass index (BMI) > 40, dysfagi eller ingen symptomatisk lindring af syrepumpehæmmere blev ekskluderet. Seks måneder efter endoskopisk suturering var der signifikant symptomlindring, mindre medicinforbrug og bedret pH (Tabel 1 ). I undersøgelsen var der ingen mortalitet, men en alvorlig komplikation i form af øsofagusperforation. Patienten blev behandlet med antibiotika intravenøst i tre døgn og blev efterfølgende rask. I en prospektiv case-kontrol-opgørelse blev 27 patienter sammenlignet med en kontrolgruppe (laparoskopisk Nissen eller Toupet fundoplikation) [8]. Præoperativ symptomscore var ens for begge grupper. Begge metoder medførte signifikant symptomreduktion målt ved en opfølgningsundersøgelse efter seks uger. I begge grupper var der en høj patienttilfredshed, 75-95%, og patienterne med størst symptomreduktion rapporterede om størst tilfredshed. I en anden prospektiv sammenligning mellem endoskopisk suturering (n = 47) og laparoskopisk antireflukskirurgi (n = 40) fandt man også signifikant bedring i symptomer og nedsat medicinforbrug syv måneder efter, men effekten var større efter laparoskopisk kirurgi [9]. I det eneste studie med langtidsopfølgning på et år efter endoskop isk terapi var forbruget af PPI faldet fra 100% til 36% [5]. Der var signifikant bedret livskvalitet og 24 timers pH efter tre måneder viste også signifikant bedring [5].

Gastroplikering

Gastroplikering er den seneste FDA-godkendte procedure, og er en videreudvikling af de endoskopiske suturerings principper. Behandlingen foregår ambulant. Ved gastroskopi placeres en guidewire og via denne placeres en endokappe (60 F) og plikatoren introduceres. Endoskopet retroflekteres, og plikatorens kæber åbnes (Figur 1B ). Der fremføres en vævsretraktor, der 1 cm under den gastroøsofageale overgang trækker ventrikelvæggen ind imellem kæberne. Derefter påsættes fuldvægssuturen (2-0 prolene med titaniumbro). Proceduren tager ca. 20 min og er reversibel.

Gastroplikeringen foregår distalt for den gastroøsofageale sfinkter. Herved øges den intraabdominale længde af den nedre øsofagussfinkter, klapfunktionen forbedres, og der forekommer formentlig færre transiente relaksationer [10].

Klinisk evaluering

Der foreligger ingen kliniske randomiserede, kontrollerede undersøgelser over for laparoskopisk kirurgi, de øvrige endoskopiske behandlingsmetoder eller medicinsk behandling. Der foreligger en prospektiv ukontrolleret undersøgelse [10]. Hos 64 patienter undersøgte man effekten af gastroplikering på refluksrelateret livskvalitet, reflukssymptomer, langtids-pH-måling i distale øsofagus samt forbruget af PPI efter seks måneder [10]. Der var signifikant forbedring af alle parametre. Seks måneder efter behandlingen tog 74% af patienterne ikke PPI, og 30% af patienterne havde normaliseret pH i den distale øsofagus. Der var seks procedurerelaterede komplikationer (to patienter fik dyspnø under proceduren, en pneumothorax, en pneumoperitoneum, en ventrikelperforation og en mukosaskade). Ingen af komplikationerne var kirurgisk behandlingskrævende [10]. Patienten med pneumoperitoneum fik foretaget diagnostisk laparoskopi.

Lokal radioterapi (Stretta-proceduren)

Stretta-proceduren er en simpel procedure at lære, og der er ikke påvist nogen relation mellem undersøgers erfaring og patienttilfredshed [11]. I 2000 blev Stretta-proceduren FDA godkendt, og 18 måneder senere var der i USA behandlet ca. 2.000 patienter. Indgrebet er irreversibelt og udføres ambulant under let sedering. Der foretages først endoskopi, hvor den gastroøsofageale overgang identificeres. Afstanden fra tandrækken til den gastroøsofageale overgang måles, og derefter introduceres en ballonkurv omgivet af fire nåleelektroder (Figur 1C ). Ballonen placeres 2 cm over den gastroøsofageale overgang og insuffleres, hvorefter elektroderne isættes intramuralt, og der appliceres radiofrekvens (RF) energi i 90 sek. Efter desufflering og rotering af skopet 45 grader insuffleres ballonen igen, og der gives igen RF i 90 sek. Denne procedure gentages med 0,5 cm's mellemrum fra 2 cm over den gastroøsofageale overgang til 1,5 cm under. Til slut kontrolleres området igen endoskopisk. Proceduren tager sammenlagt en time.

Der er foreslået flere formodede fysiologiske mekanismer bag den gunstige effekt af metoden.

Hovedmekanismen skyldes formentlig reduktion af postprandielle relakseringer i den gastroøsofageale sfinkter, hvorved refluks til øsofagus af syreholdig ventrikelindhold forhindres [12]. En anden mekanisme kan være lokal neurolyse, hvorved øsofagus bliver mindre sensitiv over for syrepåvirkningen. Neurolysens gavnlige effekt tænkes at bestå i en brydning af den vagale refleksbue, der medfører relaksering af sfinkter ved fyldning af ventriklen [12].

Klinisk evaluering

Der er ikke lavet randomiserede kontrollerede undersøgelser af effekten af Stretta over for andre endoskopiske behandlingsmetoder, laparoskopisk kirurgi eller medicinsk behandling. Den eneste randomiserede undersøgelse er foretaget af Corley et al over for placebo [13]. Placebobehandlingen bestod i den samme procedure som beskrevet ovenfor dog uden applicering af nåleelektroder og RF-energi. Stretta-proceduren medførte signifikant reduktion i halsbrand og bedret livskvalitet op til et år efter interventionen sammenlignet med placebobehandling. Overraskende viste studiet, at PPI indtaget i Stretta-gruppen ikke var signifikant forskelligt fra kontrolgruppen seks måneder efter behandling, ligesom syrepåvirkningstiden målt ved pH-måling heller ikke var forskellig [13]. En forklaring på dette kan være, at lokal radioterapi primært virker neurolytisk, dvs. medfører nedsat sensitivitet i øsofagus og dermed færre smerter. Ud fra denne hypotese kan man ikke forvente nogen effekt på øsofagitis, som man kan ved PPI-behandling. De fleste Stretta-studier har haft svær øsofagitis som ekslusionskriterie, og effekt på øsofagitis har ikke været det primære effektmål i noget studie. Det er derfor ikke muligt at udtale sig om effekten på øsofagitis. I den største retrospektive undersøgelse med 558 patienter med op til 12 måneders opfølgning [11] var der signifikant nedsat forbrug af syresekretionshæmmende medicin, høj patienttilfredshed (87%) og god symptomkontrol (77%). Inklusionskriteriet var patienter med svær reflukssygdom.

Den samlede præliminære litteratur antyder, at Stretta-proceduren medfører signifikant symptomforbedring efter 12 måneder og bedret livskvalitet (Tabel 1) [12, 14-17]. I flere studier er der vist nedsat medicinforbrug og nedsat øsofageal syreeksponering [12, 15, 16]. Der er dog rapporteret om procedurerelateret morbiditet (blødning, mukosaskade og øsofagusperforation) og mortalitet på henholdsvis 0,6% og 0,07% [11]. Morbiditeten er nu formentlig faldende og menes aktuelt at ligge på ca. 0,15% [11].

Injektion af biopolymer (Enteryx)

Enteryx er en kombination af en biopolymer (ethylene-vinyl-alkoholkopolymer) med et røntgenkontraststof (30% tantalumpulver) opløst i dimethylsulfoxid. Enteryx har tidligere været anvendt til embolisering af arteriovenøse malformationer [18].

Injektionsbehandlingen foregår under sedering. Den gastroøsofageale overgang identificeres ved endoskopi. Herefter fyldes et nålekateter med Enteryx og injiceres via behandlingskanalen (Figur 1D ). Der injiceres 1 ml ca. 2 mm over den gastroøsofageale overgang ned mod muskulaturen i cardia. Dette gøres under gennemlysning, hvorved transmural og submukosal placering forhindres. Hvis materialet placeres i submucosa, vil man se det endoskopisk som en sort elevation, og hvis den sidder transmuralt, vil man på gennemlysningen ikke se opladning i øsofagusvæggen. Der gives i alt fire injektioner (1-2 ml ad gangen), således at der injiceres en gang i hver cirkelkvadrant. Proceduren tager sammenlagt ca. 30 min og er irreversibel. Det er vist, at længden af den nedre øsofageale sfinkter er vigtig for refluksbarrieren i den gastroøsofageale overgang, og at patienter med klinisk reflukssygdom ofte har smal sfinkter [19]. Enteryx tænkes at øge den funktionelle længde af sfinkter dels pga. den unedbrydelige Enteryxmasse, dels pga. resulterende reaktiv fibrose [20]. Herved skal der et større distalt tryk til at muliggøre syrerefluks til øsofagus. Metoden er afhængig af, at Enteryx bliver placeret intramuskulært med stor præcision.

Klinisk evaluering

Der foreligger ingen kliniske randomiserede kontrollerede undersøgelser af injektion af biopolymer over for medicinsk behandling, laparoskopisk kirurgi eller de øvrige endoskopiske behandlingsmetoder. Det første dyreforsøg med enteryx blev foretaget af Mason et al i 2002 [21]. Siden er der publiceret to prospektive kliniske studier med lovende resultater vedrørende effekten på reflukssymptomer [22, 23]. De præliminære data (Tabel 1) tyder således på en positiv effekt ved reflukssygdom i form af bedre livskvalitet, nedsat forbrug af PPI og nedsat syreeksponering i distale øsofagus [22, 23]. Der er foreløbig ikke rapporteret om alvorlig morbiditet eller mortalitet forbundet med behandlingen (i en opfølgningsperiode på 12 måneder). En hyppig bivirkning ved behandlingen er dog forbigående brystsmerter, som hos alle patienter har kunnet behandles med håndkøbsanalgetika [23].

Diskussion

Gruppen af patienter med reflukssygdom er heterogen og strækker sig fra patienter med intermitterende lette refluksgener typisk behandlet med antacida til patienter, der har daglige gener og trods PPI-behandling er invalideret af deres sygdom. Den videnskabelige dokumentation for, om man bør vælge langtids-PPI-behandling ved reflukssygdom frem for operation er sparsom [24], men den kirurgiske behandling er formentlig den medicinske behandling overlegen, når resultater gøres op efter langtidsopfølgning. Operation er da også det eneste behandlingsalternativ ved svær regurgitation. Den kirurgiske behandling, selv om den er minimalt invasiv, er dog ikke uproblematisk, og introduktionen af endoskopiske behandlingsalternativer vil formentlig rykke behandlingsindikationerne. En gruppe af patienter, der har været velbehandlede, men ikke ønsker livslang PPI-behandling kan tænkes at blive tilbudt endoskopisk behandling. Hos patienter, der tidligere har fået foretaget laparoskopisk fundoplikation, men ikke har haft tilstrækkelig effekt af dette, og hvor reoperation er behæftet med betydelig morbiditet, kan det tænkes, at endoskopisk behandling kan have en effekt. Endelig kan det tænkes, at en del af de patienter, som i dag får foretaget laparoskopisk fundoplikation, måske kan behandles med en mindre invasiv endoskopisk metode i stedet. Indikationsområdet for de endoskopiske metoder er dog fortsat uafklaret og kan ikke støttes af den tilgængelige videnskabelige litteratur, da de nødvendige randomiserede studier mangler.

Effekten af endoskopisk behandling af reflukssygdom er lovende, selv om data er præliminære. Hvilken af de tre overordnede behandlingsprincipper (suturering, RF-behandling og bipolymer), der bør vælges, er uklart. Aktuelt er der kun evidensklasse III- og IV-studier på nær et enkelt, hvorfor resultaterne skal fortolkes forsigtigt. Da der ikke er lavet sammenlignende undersøgelser af de forskellige endoskopiske behandlingsmetoder, er det svært at advokere for en af procedurerne. I øjeblikket er der størst erfaring med Stretta-proceduren. Denne procedure er dog også forbundet med procedurerelaterede dødsfald. Metoden er irreversibel, og langtidseffekten af lokal radiofrekvensbehandling er ikke klarlagt. Metoden med injektion af biopolymer synes også at være lovende, men kræver stor rutine med brug af gennemlysning. På baggrund af den nuværende svage evidens kan disse to irreversible metoder for tiden ikke selektivt anbefales. Endoskopisk suturering og gastroplikering forekommer at være de procedurer, der ligger tættest op ad de aktuelle kirurgiske behandlingsprincipper. Man kan forvente, at fortsat udvikling muliggør øget fleksibilitet af endoskoperne og derved bedre oversigt samt mulighed for intervenering [25]. Dette vil muligvis medføre, at resultaterne forbedres yderligere, og metoderne således vil vinde indpas. Endoskopisk suturering og gastroplikering er reversible procedurer, og de patienter, der ikke har effekt af første behandling, kan formentlig opnå klinisk effekt ved flere behandlinger. Ved gastroplikering fås en fuldvægsplikering, proceduren tager ikke lang tid (20 min) og er simpel at lære.

Der er ikke nogen overbevisende fysiologiske forklaringer på den imponerende symptomatiske effekt, der ses ved alle fire metoder [7, 10, 13, 23], da det kun i få af studierne er vist, at pH i den distale øsofagus normaliseres efter endoskopisk behandling. En placeboeffekt kan ikke udelukkes, men en anden vigtig faktor kan være, at det muligvis ikke kun er den syreholdige refluks, der medfører symptomer på reflukssygdom, idet galderefluks formentlig også spiller en rolle for symptomatisk reflukssygdom.

Konklusion

Fremtidige fysiologiske og kliniske randomiserede undersøgelser må afklare den endelige bæredygtighed og indikationsområdet for endoskopisk behandling af reflukssygdom, ligesom omkostningseffektivitetsanalyser må godtgøre det økonomiske fundament. På baggrund af den eksisterende litteratur er det vores opfattelse, at man i øjeblikket kun kan tilbyde endoskopisk behandling af reflukssygdom til velinformerede patienter, der ikke ønsker livslang behandling med PPI, og som ikke vil have foretaget laparoskopisk fundoplikation. Endoskopisk behandling af reflukssygdom bør foreløbig kun foretages i protokolleret regi.

Ismail Gögenur, Kirurgisk Gastroenterologisk Afdeling D, Amtssygehuset i Gentofte, DK-2900 Hellerup. E-mail: ig@dadlnet.dk.

Antaget: 30. august 2004

Interessekonflikter: Ingen angivet

1. Dimenas E, Glise H, Hallerback B et al. Quality of life in patients with upper gastrointestinal symptoms. Scand J Gastroenterol 1993;28:681-7.
2. Swain CP, Mills TN. An endoscopic sewing machine. Gastrointest Endosc 1986;32:36-8.
3. Velanovich V, Ben Menachem T. Laparoscopic Nissen fundoplication after failed endoscopic gastroplication. J Laparoendosc Adv Surg Tech A 2002; 12:305-8.
4. Feitoza AB, Gostout CJ, Rajan E et al. Understanding endoluminal gastroplications: a histopathologic analysis of intraluminal suture plications. Gastrointest Endosc 2003;57:868-76.
5. Mahmood Z, McMahon BP, Arfin Q et al. Endocinch therapy for gastro-oesophageal reflux disease: a one year prospective follow up. Gut 2003;52:34-9.
6. Tam WCE, Holloway RH, Dent J et al. Impact of endoscopic suturing of the gastroesophageal junction on lower esophageal sphincter function and gastroesophageal reflux in patients with reflux disease. Am J Gastroenterol 2004;99:195-202.
7. Filipi CJ, Lehman GA, Rothstein RI et al. Transoral, flexible endoscopic suturing for treatment of GERD: a multicenter trial. Gastrointest Endosc 2001; 53:416-22.
8. Velanovich V, Ben Menachem T, Goel S. Case-control comparison of endoscopic gastroplication with laparoscopic fundoplication in the management of gastroesophageal reflux disease: early symptomatic outcomes. Su