Enkeltcenteropgørelse af nyretransplanterede patienters nyrefunktion og immunsuppressive behandling

Introduktion: Antallet af nyretransplanterede danskere er voksende. I denne artikel beskrives denne specielle patientgruppe med hensyn til alders- og kønsfordeling, nyrefunktion, graftalder og den anvendte immunsuppressive behandling.

Materiale og metoder: Der blev foretaget en tværsnitsundersøgelse af samtlige nyretransplanterede patienter, der var tilknyttet Herlev Hospitals Nefrologiske Ambulatorium, og hvis nyregraft fortsat fungerede (n = 241). Oplysninger om alder, køn, renal grundsygdom, transplantationstidspunkt, nyrefunktion på opgørelsestidspunktet, udvalgte biokemiske variabler og igangværende immunsuppressive behandling blev udhentet fra journaler. Undersøgelsen blev gennemført i perioden fra november 2005 til marts 2006.

Resultater: Der var en ligelig kønsfordeling (131 mænd, 110 kvinder) blandt de transplanterede. Gennemsnitsalderen var 52 år (standarddeviation: 12 år). Den gennemsnitlige glomerulære filtrationshastighed var 43 ml/min/1,73 m 2 (spændvidde 6-114 ml/min/1,73 m 2 ) og den gennemsnitlige graftalder var 8,3 år (spændvidde 0-28 år). Der blev fundet en betydelig forekomst af hyperparatyroidisme (64%). Hovedparten (74%) af patienterne var i trestofimmunsuppressiv behandling, oftest med kombinationen prednisolon-ciclosporin-azathioprin (46%). De senere år er forbruget af azathioprin faldet, mens forbruget af mycofenolat mofetil er steget. Prednisolon og ciclosporin benyttes fortsat til langt de fleste patienter, mens tacrolimus i de seneste år har været taget i anvendelse hos udvalgte patienter.

Konklusion: Majoriteten af nyretransplanterede patienter med fungerende graft har en så god nyrefunktion, at de kan friholdes for uræmiske symptomer. Hyperparatyroidisme forekommer hyppigt. De anvendte immunsuppressive regimener er under forandring.

Verdens første vellykkede nyretransplantation fra menneske til menneske blev gennemført i Boston, USA, i 1954. Donor og recipient var enæggede tvillinger, og immunsuppressiv behandling var derfor ikke påkrævet. I de følgende ti år introduceredes de første immunsuppressive farmaka (azathioprin og prednisolon), hvorved transplantation mellem ikkevævstypeidentiske personer blev mulig. I Danmark udførtes den første nyretransplantation i 1964.

I Danmark er nyretransplantation i dag et veletableret behandlingstilbud til udvalgte patienter med nyresvigt. Nyretransplantation udføres på fire danske sygehuse: Rigshospitalet, Århus Universitetshospital, Odense Universitetshospital og Herlev Hospital. I perioden 2000-2005 blev der på de danske centre årligt gennemført 150-190 nyretransplantationer, hvoraf 25% af nyrerne kom fra levende donor. De for tiden anvendte immunsuppressive behandlingsregimener varierer mellem centrene, men patient- og graftoverlevelsen er ens [1]. Den gennemsnitlige graftoverlevelse ligger på 10-12 år. Etårsgraftoverlevelsen ligger på 90-95% ved transplantation fra levende donor og en anelse lavere ved anvendelse af nyrer fra afdøde donorer [1]. De danske resultater ligger på linje med resultaterne i andre europæiske lande og USA.

I det tidligere Københavns Amt blev den første nyretransplantation gennemført i 1970. I de seneste 15 år er der årligt udført 17-39 nyretransplantationer på Herlev Hospital. Sammenlagt er der i det tidligere Københavns Amt indtil medio 2005 udført ca. 1.000 nyretransplantationer. På de andre danske centre udføres der 30-70 transplantationer årligt.

Stort set alle patienter, som er blevet transplanteret i Københavns Amts regi, er efterfølgende blevet fulgt og kontrolleret på Herlev Hospitals Nefrologiske Ambulatorium. I denne artikel har vi beskrevet denne specielle patientgruppes alders- og kønssammensætning og redegjort for fordelingen af graftalder og graftfunktion samt de benyttede immunsuppressive regimener.

Materiale og metoder

Denne artikel bygger på en tværsnitsundersøgelse af alle nyretransplanterede patienter, der var fast tilknyttet Herlev Hospitals Nefrologiske Ambulatorium i oktober 2005. Dataindsamlingen foregik i perioden fra november 2005 til marts 2006. Patienter, som begyndte på dialyse i denne periode, udgik af undersøgelsen. I alt indgik 241 patienter i undersøgelsen.

Følgende variabler blev indhentet fra patienternes journaler: Køn, alder (år), aktuel hæmoglobinniveau (mmol/l), serum (S)-kreatinin-niveau (mikromol/l), S-karbamid-niveau (mmol/l), S-albumin-niveau (mikromol/l), S-fosfat (mmol/l), S-intakt parathyroideahormon (iPTH, ng/l), transplantationsdato, donorkategori (levende/død), igangværende behandling med immunosuppressiva og erythropoietin (EPO)-præparater. Nyregraftens alder (= tid fra nyretransplantation) blev beregnet, og den estimerede glomerulære filtrationshastighed (eGFR) blev skønnet ud fra patientalder, serum-kreatinin-niveau, serum-karbamid-niveau og serum-albumin-niveau ved brug af en etableret formel (MDRD-ligningen) [2]. Tilstedeværelsen af hyperparatyroidisme blev vurderet i henhold til amerikanske, internationalt accepterede kriterier [3]. Der blev alene anvendt deskriptiv statistik.

Resultater

Der indgik 131 mænd og 110 kvinder i undersøgelsen. Gennemsnitsalderen var 52 år (standarddeviation: 12 år). To patienter havde været transplanteret fire gange, seks patienter havde været transplanteret tre gange, 29 patienter to gange, mens de resterende 204 patienter havde gennemgået en enkelt nyretransplantation. Der var anvendt afdød donor i 152 tilfælde (63%) og levende donor i 89 tilfælde (37%).

De renale grundsygdomme var kronisk glomerulonefritis (27%), polycystisk nyresygdom (14%), diabetisk nefropati (14%), hypertensiv nefropati (8%), kronisk interstitiel nefropati (8%), andre specifikke diagnoser (9%) og ukendt (20%).

Patientgruppens karakteristika med hensyn til hæmoglobinniveau og serumværdier, eGFR samt aldersfordelingen af de fungerende grafter fremgår af Tabel 1 . Den gennemsnitlige patient havde normale niveauer af hæmoglobin, S-albumin og S-fosfat, mens niveauerne af S-kreatinin, S-karbamid og S-iPTH lå over normalområdet. I henhold til The National Kidney Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (K/DOQI)-kriterierne [3] blev 64% af patienterne kategoriseret til at have hyperparatyroidisme. Tolv patienter var i EPO-behandling.

Flertallet (58%) af de nyretransplanterede havde en moderat nedsat nyrefunktion svarende til chronic kidney disease (CKD)-stadium 3 (GFR 30-59 ml/min/1,73 m2 ). 2% havde normal nyrefunktion (stadium 1; GFR ≥ 90 ml/min/1,73 m2 ), 15% havde let nedsat nyrefunktion (stadium 2; GFR 60-89 ml/min/1,73 m2 ), 22% havde svært nedsat nyrefunktion (stadium 4, GFR 15-29 ml/min/1,73 m2 ), mens 3% havde svigtende nyrefunktion (stadium 5; GFR < 15 ml/min/1,73 m2 ) (Figur 1 ).

Den gennemsnitlige graftalder var 8,3 år. I Figur 2 er nyrefunktionen afbildet som funktion af graftalder. Der var ingen signifikant sammenhæng. Det bemærkedes, at der blandt de tre patienter med længstfungerende grafter (graftalder 27,5 år) var en patient med fuldgod nyrefunktion (114 ml/min/1,73 m2 ).

Immunsuppressiv behandling

Hovedparten af patienterne (74%) var i trestofimmunsuppressiv behandling. Størstedelen (46%) fik kombinationen prednisolon-ciclosporin-azathioprin, mens 21% blev behandlet med kombinationen prednisolon-ciclosporin-mycofenolat mofetil. 6% af patienterne fik trestofterapi baseret på tacrolimus, mens kun en enkelt patient fik trestofterapi baseret på sirolimus. De øvrige patienter var i tostofbehandling med prednisolon-ciclosporin (15%), azathioprin-prednisolon (4%), prednisolon-mycofenolat mofetil (3%) eller andre sjældnere kombinationer (4%). Kun en enkelt patient var i monoterapi (ciclosporin).

Figur 3A viser andelen (%) af populationen, der var i behandling med hvert af de anvendte immunosuppressiva. Som det fremgår, fik næsten alle (98%) prednisolon, hvorimod tacrolimus og sirolimus sjældent blev anvendt. Den tidsmæssige udvikling i anvendelsen af immunosuppressiva kan aflæses af Figur 3B , som skildrer andelen af patienter, som blev behandlet med de enkelte medikamenter opdelt i forhold til transplantationsår. Det ses, at anvendelsen af mykofenolat mofetil er stigende, mens forbruget af azathioprin er faldende. Anvendelsen af prednisolon har ligget meget højt hele tiden.

Diskussion

Denne artikel er baseret på en enkeltcenteropgørelse af nyretransplanterede patienters nyrefunktion og immunsuppressive behandling. Opgørelsen viser, at 74% af de nyretransplanterede patienter, der var tilknyttet Herlev Hospitals Nefrologiske Afdeling, havde en nyrefunktion med en GFR over 30 ml/min/1,73 m2 og dermed var uden uræmiske symptomer. I overensstemmelse hermed fandtes majoriteten af patienterne at være uden tegn på nefrogen anæmi og underernæring (normale niveauer af hæmoglobin og S-albumin). Kun et lille fåtal af patienterne var i EPO-behandling. Imidlertid viser den samtidigt relativt høje forekomst af hyperparatyroidisme, at mange nyretransplanterede patienter har reelle nyremetaboliske afvigelser, specielt i relation til D-vitamin-stofskiftet [4-6]. Dette forhold og de særlige problemer, som er knyttet til den immunsuppressive behandling (blandt andet øget tendens til infektioner og maligne hudlidelser), gør det væsentligt, at nyretransplanterede patienter følges på specialiserede ambulatorier.

Som det fremgår af Figur 2, findes der enkelte nyretransplanterede patienter, som har en velfungerende nyregraft mere end 27 år efter transplantationen. Både på Herlev Hospital og på andre transplantationscentre har man eksempler på patienter, som har haft en velfungerende nyregraft i mere end 30 år, og som er døde med en velfungerende nyregraft. Det er dog desværre de færreste patienter, som opnår så langvarig funktion af den transplanterede nyre. De fleste nationale og internationale opgørelser viser, at den gennemsnitlige et- og femårsgraftoverlevelse er henholdsvis 90% og 70%, og at den gennemsnitlige graftoverlevelse ligger på 10-12 år [7, 8]. De to væsentligste årsager til tab af nyregraft er død med fungerende nyregraft og kronisk afstødning. Som det fremgår af resultatafsnittet, fandt vi ingen sammenhæng mellem graftalder og nyrefunktion (Figur 2). Det kan umiddelbart forekomme overraskende, men kan fuldt ud forklares ud fra det faktum, at vores undersøgelse var en tværsnitsundersøgelse af patienter med fortsat fungerende graft og materialet dermed a priori var blevet renset for patienter med tabt graftfunktion.

På Herlev Hospital har man siden de allerførste transplantationer og frem til 2005 valgt at lade prednisolon indgå som et obligatorisk element i den immunsuppressive behandling. Vi har efterfølgende indført prednisolonfrie regimener i udvalgte situationer. Denne tendens ses også i andre lande. I USA blev steroider anvendt ved ca. 95% af nyretransplantationerne i 2000, mens der siden er set et fald til ca. 75% [9]. I Danmark benytter man på Odense Universitetshospital i vid udstrækning et prednisolon-frit regimen.

Calcineurinhæmmerne (ciclosporin og tacrolimus) har siden introduktionen af ciclosporin i midten af 1980'erne været en helt afgørende komponent i den immunsuppressive behandling ved organtransplantationer. Desværre er calcineurinhæmmerne potentielt nefrotoksiske med risiko for udvikling af progredierende renal fibrose. Vi betragter dog fortsat calcineurinhæmmerne som en væsentlig hjørnesten i den immunsuppressive behandling, men deltager aktivt i udviklingen af regimener uden calcineurinhæmmere. Som det fremgår af Figur 3, er ciclosporin fortsat vores foretrukne calcineurinhæmmer. Tacrolimus foretrækkes dog hos immunologiske højrisikopatienter og ved anvendelse af steroidfri immunsuppression. I USA er tacrolimus blevet den hyppigst anvendte calcineurinhæmmer og anvendes ved mere end 70% af alle nyretransplantationer [9]. Tacrolimus er desværre forbundet med en øget risiko for nyudviklet post transplantations-diabetes mellitus [10] og gastrointestinale problemer [11]. Det er også værd at bemærke, at prisen på tacrolimus overstiger prisen på ciclosporin.

På Herlev Hospital har man siden 2005 foretrukket mykofenolat mofetil som antimetabolit frem for azathioprin, som ellers har været anvendt lige siden starten af transplantationsæraen. Patienter, som er blevet transplanteret efter 2005, omstilles kun til azathioprin ved uacceptable bivirkninger af mykofenolat mofetil (først og fremmest gastrointestinale gener). Den ændrede praksis afspejles i Figur 3 B, hvoraf det fremgår, at også patienter, som er blevet transplanteret tidligere end 2005, i stadig stigende grad er omstillet til mykofenolat mofetil. Skiftet fra azathioprin til mykofenolat mofetil er begrundet i undersøgelser, som tyder på en bedre graftoverlevelse ved anvendelse af mykofenolat mofetil [12]. Hvorvidt der reelt er fordele ved at vælge mykofenolat mofetil, diskuteres dog stadig [13].

Sirolimus og everolimus er en ny gruppe af immunsupprimerende stoffer, hvis anvendelse ved nyretransplantation endnu ikke er veldefineret. På Herlev Hospital konverterer man behandlingen til sirolimus hos patienter med vigende nyregraftfunktion og biopsiverificeret calcineurinhæmmernefrotokcisitet. Vores første erfaring (12 patienter) var dog skuffende, og resultaterne af en upubliceret opgørelse medio 2004 viste, at vi måtte stoppe med behandlingen hos over halvdelen af patienterne grundet manglende effekt eller bivirkninger.

Denne artikels resultater bekræfter, at nyretransplantation kan resultere i et langt liv med god graftfunktion og uden uræmiske symptomer. Der udvikles fortsat nye immunsupprimerende farmaka og behandlingsregimener, hvilket forhåbentlig vil resultere i endnu bedre patient- og nyregraftoverlevelse. Vi fandt en høj frekvens af hyperparatyroidisme blandt vores nyretransplanterede patienter, hvilket delvis må kunne forklares ved den veldokumenterede forekomst af D-vitamin-insufficiens hos denne patientgruppe [6]. Der synes at være behov for skærpet opmærksomhed på dette problem.

Peter Marckmann , Nefrologisk Afdeling, Herlev Hospital, DK-2730 Herlev.

E-mail: peter.marckmann@dadlnet.dk

Antaget: 26. oktober 2007

Interessekonflikter: Ingen