Enterocoating af acetylsalicylsyre reducerer ikke forekomsten af gastrointestinale bivirkninger

Behandling med lave doser af acetylsalicylsyre (ASA) er effektivt som trombocythæmmende middel ved både primær og sekundær tromboseprofylakse. Ca. 420.000 danskere er i behandling med ASA [1]. Be-handlingen øger risikoen for såvel dyspepsi som

ulcussygdom, og næsten halvdelen af de 2.000 patienter, der årligt får konstateret ulcusblødning, er

i behandling med ASA [2]. Behandling med ASA

øger den relative risiko for ulcusblødning med en faktor 2-3, afhængig af dosis og behandlingsvarighed [3]. Ulcusblødning er en alvorlig tilstand med en 30-dagesmortalitet i Danmark på omkring 11% [2].

Gastrointestinale bivirkninger af behandling med ASA skyldes sandsynligvis den irreversible hæmning af cyklooxygenaseenzymer, hvilket resulterer i nedsat produktion af prostaglandiner og dermed nedsat hæmning af syresekretionen og nedsat mucin- og bikarbonatproduktion.

Det er dog endnu ikke afklaret, hvorvidt de ga-strointestinale bivirkninger skyldes en topikal effekt af ASA direkte på slimhinden eller en systemisk effekt. Med baggrund i teorien om topikal skadevirkning er der udviklet enterocoatede formuleringer af ASA (EC-ASA), hvor ASA først udløses i det mere basiske miljø i øverste del af tyndtarmen. Det er imidlertid endnu ikke påvist, om brugen af EC-ASA giver en lavere forekomst af gastrointestinale bivirkninger end den vanlige ASA-behandling.

Formålet med denne artikel er at belyse denne problemstilling. Artiklen er baseret på en gennemgang af studier, som er fundet ved søgning i PubMed og Embase og efterfølgende opsøgning af referencers referencer efter sneboldmetoden [4]. Såvel kliniske som observationelle studier blev inkluderet.

Effekten af EC-ASA sammenlignet med effekten af ASA blev vurderet med henblik på gastrointestinale bivirkninger (dyspepsi, endoskopisk påvist slimhindeskade, ulcus og gastrointestinal blødning).

RESULTATER

I alt fandt vi otte artikler, hvor man sammenligner forekomsten af forskellige gastrointestinale bivirkninger ved behandling med hhv. ASA og EC-ASA.

Incident dyspepsi

Vi fandt ingen studier, hvor man målte på forekomsten af dyspepsi som primært endepunkt, men i fem studier opgjorde man gastrointestinale symptomer som sekundære endemål (Tabel 1). Der blev ikke fundet nogen statistisk signifikant forskel mellem incidensen af dyspepsi hos personer, der var blevet behandlet med hhv. ASA og EC-ASA (8/98 vs. 6/104, sample size weighted pooled proportions p = 0,59).

Endoskopisk påvist slimhindeskade

I randomiseret kontrolleret design havde man i fire studier [6-8, 10] undersøgt graden af slimhindeskade hos raske forsøgspersoner, der enten havde taget EC-ASA eller ASA i en periode. Slimhindeskaderne blev vurderet ved endoskopi efter forskellige scoringssystemer. I alle studier fandt man signifikant færre slimhindeskader hos de personer, der havde fået EC-ASA. I ingen af studierne fandt man alvorlige erosioner/

ulcera.

Gastrointestinal blødning

Ved hjælp af indgift af mærkede erytrocytter og efterfølgende fæcesanalyse fandt Savon et al [11], at såvel ASA som EC-ASA øgede det okkulte gastrointestinale blodtab signifikant ved både kort- og langtidsbehandling. ASA-behandlede patienter udskilte 2,6 ml/døgn (± 0,68 ml), mens EC-ASA-behandlede patienter udskilte 1,12 ml/døgn (± 0,31 ml) ved langvarig behandling.

I et japansk studie af Endo et al [12] undersøgte man blandt patienter, der fik foretaget kapselendoskopi på indikationen okkult gastrointestinal blødning, hvor mange der før undersøgelsen havde brugt hhv. bufferet ASA og EC-ASA i mere end tre måneder. Resultaterne indikerede, at der var signifikant flere slimhindeskader i tyndtarmen i form af erosioner og ulcera blandt de patienter, der havde brugt lavdosis-EC-ASA, end blandt de patienter, der før undersøgelsen havde brugt lavdosis-ASA. I et systematisk review fandt Rodriguez et al [13] en relativ risiko for alvorlig øvre gastrointestinal komplikation (blødning, perforation eller anden komplikation, der krævede indlæggelse/henvisning til specialist) på 2,6 (95% konfidens-interval (KI): 2,3-2,9) for ASA og 2,4 (95% KI: 1,9-2,9) for EC-ASA.

DISKUSSION

I vores søgning fandt vi flere studier, hvor man sammenlignede forekomsten af gastrointestinale bivirkninger hos personer, som var blevet behandlet med hhv. ASA og EC-ASA.

Resultaterne af de fleste af studierne tyder på, at EC-ASA er forbundet med en lavere forekomst af mindre alvorlig slimhindeskade, og et enkelt studie tyder også på en beskeden gevinst i forhold til okkult blodtab.

I et nyere japansk studie indikeres dog højere forekomst af tyndtarmserosioner og ulcera påvist ved kaspelendoskopi blandt EC-ASA-behandlede patienter end blandt patienter, som blev behandlet med ASA.

I ingen af studierne kunne man påvise en positiv effekt af EC-ASA i forhold til klinisk relevante endepunkter som symptomer eller alvorlige gastrointestinale komplikationer. Flere af studiernes resultater skal tages med forbehold, idet en del af dem er ganske små. Desuden kan undersøgelsespopulationerne af yngre raske personer have andre farmakokinetiske egenskaber end de ældre patienter, som er i risiko for at få hjerte-kar-sygdom og er den primære målgruppe for den forebyggende behandling i den kliniske hverdag. Endelig bliver der i flere af studierne brugt væsentligt større doser ASA/EC-ASA (op til 300 mg) end den anbefalede dosering ved langvarig tromboseprofylakse (75 mg).

KONKLUSION

I den foreliggende litteratur fandt vi ikke, at EC-ASA entydigt var forbundet med en lavere forekomst af gastrointestinale bivirkninger end ASA. Der foreligger således ikke evidens for, at EC-ASA skulle være at foretrække frem for ASA. Ved bivirkninger af ASA-behandling eller høj risiko for gastrointestinale komplikationer bør EC-ASA ikke være et alternativ til den eksisterende vejledning om seponering/dosisreduktion og evt. tillæg af protonpumpehæmmer [14].

Korrespondance: Peter Haastrup, Forskningsenheden for Almen Praksis,

J.B. Winsløws Vej 9A, 5000 Odense C. E-mail: phaastrup@health.sdu.dk

Antaget: 3. december 2013

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 10. marts 2014

Interessekonflikter: ingen.