Epidemiologi, sygdomspræsentation og forløb af idiopatisk trombocytopenisk purpura hos børn i Danmark 1998-2000

Introduktion: Idiopatisk trombocytopenisk purpura (ITP) er en tilstand med isoleret trombocytopeni og blødningssymptomer fra hud og slimhinder. At stille diagnosen er nemt, men behandlingen er kontroversiel, formentlig pga. en minimal, men reel risiko for alvorlig blødning. Vi beskriver her epidemiologi og klinisk forløb af ITP de første seks måneder efter diagnosen hos danske børn, der blev diagnosticeret i 1998-2000.

Materialer og metoder: Nordisk Selskab for Pædiatrisk Hæmatologi og Onkologi foretog en fællesnordisk, prospektiv registrering af børn med nydiagnosticeret ITP i 1998-2000. Undersøgelsen inkluderede børn under 15 år med nydiagnosticeret, ubehandlet ITP og trombocyttal (TBC) under 30 × 10 9 /l. Blødningssymptomer, TBC, behandling og ITP-relaterede hændelser blev registreret ved diagnosen og de efterfølgende seks måneder.

Resultater: Af 109 inkluderede børn havde 81% pludselig symptomopståen og 46% postinfektiøs ITP. Ved diagnosen havde 62% TBC < 10 × 10 9 /l, 41% havde frisk slimhindeblødning, og 72% fik medicinsk behandling. Enoghalvfems børn blev fulgt i seks måneder. Syvogtres børn med akut ITP havde TBC < 150 × 10 9 /l i 11 dage (median). Fireogtyve børn fik kronisk ITP, otte af dem havde vedvarende TBC < 20 × 10 9 /l. Snigende symptomopståen havde en prædiktiv værdi på 64% for kronisk ITP. Af i alt 57 registrerede ITP-relaterede hændelser fandt 45 sted hos børn med kronisk ITP; 23 var fordelt på seks børn med vedvarende TBC < 20 × 10 9 /l.

Konklusion: Børn med nydiagnosticeret ITP har stor sandsynlighed for hurtig remission og lav risiko for svær blødning. En lille gruppe børn med vedvarende svær trombocytopeni oplever betydende morbiditet.

Trombocytopeni hos børn i Danmark blev sidst beskrevet i 1976 [1]. Nordisk Selskab for Pædiatrisk Hæmatologi og Onkologi (NOPHO) foretog fra 1998 til 2000 en fællesnordisk registrering af børn med nydiagnosticeret idiopatisk trombocytopenisk purpura (ITP) [2, 3]. Undersøgelsens hovedformål var at beskrive forløb og komplikationer i en uselekteret, populationsbaseret kohorte. Vi beskriver i denne artikel fundene hos danske børn inkluderet i NOPHO's undersøgelse.

Der er gennemført adskillige institutionsbaserede og enkelte prospektive, populationsbaserede opgørelser over epidemiologi og forløb af nydiagnosticeret ITP hos børn [4-6]. Diagnosen er oftest nem at stille, men behandlingen er kontroversiel. Der eksisterer flere sæt retningslinjer for diagnostik og behandling, men f.eks. afviger de amerikanske anbefalinger betydeligt fra de engelske [7, 8].

ITP forekommer hos børn med en incidens på omkring fem pr. 100.000. Tilstanden er som regel akut indsættende, postinfektiøs og kortvarig, men varighed og blødningstilbøjelighed er uforudsigelige. Børnene har blødningssymptomer i form af petekkier, ekkymoser og blødning fra slimhinder, f.eks. epistaxis. Kraftig slimhindeblødning kan forekomme og i sjældne tilfælde intrakranial blødning [7, 9].

Materialer og metoder
Inklusion

Nydiagnosticerede tilfælde af ITP blev registreret prospektivt i 1998 og 1999 på 98 deltagende børneafdelinger i de fem nordiske lande. Nogle afdelinger fortsatte registreringen i 2000. Registreringen var anonym, og kun i Norge blev der forlangt informeret samtykke fra forældrene.

Undersøgelsen var godkendt af datatilsynene og de etiske komiteer i de deltagende lande. En nordisk koordinator samlede data fra de nationale koordinatorer, og det samlede materiale blev analyseret af NOPHO's ITP-arbejdsgruppe. I undersøgelsen inkluderede man børn under 15 år med nydiagnosticeret, ubehandlet ITP og trombocyttal (TBC) under 30 × 109 /l. Diagnosen kunne stilles på klinisk grundlag, dvs. blødningsmanifestationer og isoleret trombocytopeni hos et alment upåvirket barn uden kliniske eller laboratoriemæssige holdepunkter for tilgrundliggende sygdom. Børn i behandling med trombocytopenifremkaldende farmaka og nyfødte blev ekskluderet. Knoglemarvsundersøgelse, måling af trombocytbundet antistof eller anden supplerende udredning var ikke obligatorisk. Behandling og kontrol fulgte afdelingernes sædvanlige retningslinjer.

Barnets køn, alder, TBC og blødningsmanifestationer samt symptomvarighed, forudgående infektioner og vaccinationer blev registreret ved diagnosen. Ved udskrivelsen efter første indlæggelse blev undersøgelsesresultater, farmakologisk behandling og erytrocyt- eller trombocyttransfusion registreret. I opfølgningsperioden fra to uger til seks måneder efter diagnosen blev alle ITP-relaterede hændelser, der medførte lægekontakt, registreret. Indlæggelse eller behandling efter den enkelte hændelse blev noteret.

Kategorisering og analyse af data

Ved analysen af data blev følgende definitioner brugt:

1. Pludselig opståen (blødningssymptomer i mindre end to uger forud for diagnosen)

2. Snigende opståen (blødningssymptomer i mere end to uger forud for diagnosen)

3. Postinfektiøs ITP (ITP diagnosticeret mindre end en måned efter en infektion)

4. Tør blødning (udelukkende kutan blødning)

5. Våd blødning (kutan blødning ledsaget af slimhindeblødning)

6. Hændelse (fald i TBC, tiltagende blødningssymptomer, traume, interkurrent sygdom eller andet som pga. ITP-diagnosen førte til lægekontakt)

7. Remission (normalt TBC i mindst tre måneder uden medicinsk behandling)

8. Akut ITP (remission inden seks måneder efter diagnosen)

9. Kronisk ITP (fortsat trombocytopeni efter seks måneder)

10. Svær, moderat og let trombocytopeni (perioder indtil sidst målte TBC under 20 × 109 /l, 50 × 109 /l og 150 × 109 /l)

11. Risikoperiode (perioden med svær trombocytopeni hvor alvorlige og livstruende blødninger kan forekomme spontant [9, 10]).

Opgørelsen er deskriptiv. Associationer er vurderet med odds-ratio (OR) og 95% konfidensinterval. Medianværdier er sammenlignet med nonparametisk statistik (Willcoxon rank-sum-test).

Resultater

Fra 1998 til 2000 inkluderedes 109 børn med nydiagnosticeret ITP på 17 af landets 20 børneafdelinger: 47 i 1998 fra 14 afdelinger, 39 i 1999 fra 12 afdelinger og 23 i 2000 fra syv afdelinger. Tabel 1 beskriver børnenes kliniske karakteristika. Alders- og kønsfordeling er vist i Figur 1. Medianalderen var tre år. Drenge i alderen 0-6 år udgjorde 47% af alle inkluderede børn.

De fleste børn havde TBC < 10 × 109 /l på diagnosetidspunktet, og knap halvdelen havde slimhindeblødning (Tabel 1) oftest fra næse og/eller mund. Slimhindeblødningerne forekom hos 55% af børnene med TBC < 10 × 109 /l og hos 19% af børnene med højere TBC. Slimhindeblødningerne var som regel beskedne, men førte hos to børn til blodtransfusion. Tooghalvtreds børn (48%) fik medikamentel behandling i løbet af de først to dages indlæggelse, hyppigst intravenøs immunglobulin. Yderligere 27 børn blev behandlet i de følgende 12 dage.

Femoghalvfems børn havde pludselig symptomopståen og/eller postinfektiøs ITP (Tabel 1). Halvdelen af de postinfektiøse tilfælde indtraf i vintermånederne december-februar (Figur 2 ). Uspecificeret øvre luftvejsinfektion var hyppigst (36%), variceller forekom hos otte børn (16%) forud for ITP. De noninfektiøse tilfælde var nogenlunde jævnt fordelt over årstiderne.

Hos ni børn (8%) forekom ITP inden for en måned efter en vaccination. Vaccinerne var: syv MFR, en Di-Te-Ki-Pol/Hib-enkeltkomponent og en oral polio. Alle var småbørn og havde pludselig symptomdebut, syv havde TBC < 10 × 109 /l, og fire havde slimhindeblødning.

Opfølgning

Opfølgningsdata fra to uger til seks måneder efter diagnose foreligger for 91 (83%) af de 109 inkluderede børn. På inklusionstidspunktet adskilte børn i opfølgningsgruppen sig ikke klinisk fra den samlede kohorte (Tabel 1).

Af de 91 børn havde 67 (74%) akut ITP, mens 24 (26%) fik kronisk ITP. De kliniske profiler for de to grupper ved diagnosetidspunktet er sammenlignet i Tabel 1. Børn med akut ITP havde lavere median-TBC ved diagnosen end børn med kronisk ITP, dog ikke signifikant (6 × 109 /l vs. 9 × 109 /l, p = 0,05). Snigende symptomopståen var signifikant prædiktor for kronisk forløb med en prædiktiv værdi på 64% (OR: 7,26, konfidensinterval (KI): 1,95-28,02). Hyppigheden af behandling på diagnosetidspunktet var ikke forskellig i de to grupper.

Halvdelen af børnene med akut ITP var i stabil remission allerede efter en måned og næsten alle inden tre måneder efter diagnosen. I gennemsnit gik der 30 dage til sidste TBC < 150 × 109 /l blev målt (median 11 dage) (Tabel 2 ). Risikoperioden med TBC < 20 × 109 /l varede ti dage i gennemsnit. Hos børn med kronisk ITP skete der hos 16 (67%) en stabilisering af TBC > 20 × 109 /l efter 45 dage i gennemsnit, kun otte havde vedvarende svær trombocytopeni. Mere end halvdelen af alle børn (78%) havde en risikoperiode på mindre end en måned, og fem fik aldrig målt TBC < 20 × 109 /l.

Der blev rapporteret om i alt 57 ITP-relaterede hændelser i opfølgningsperioden, hovedparten hos børn med kronisk ITP (Tabel 2). Børnene med akut ITP havde i gennemsnit 0,18 hændelse mod 1,88 for børn med kronisk ITP. De fleste hændelser (45) fandt sted i risikoperioden. Flertallet var fald i TBC eller episoder med petekkier og ekkymoser. Der var kun få tilfælde af frisk blødning fra næse (fire), læbe (to) og tandkød (to) (en episode var ikke specificeret), og der indtraf ingen alvorlige eller livstruende blødninger. Hændelserne førte til 46 indlæggelser og 36 behandlinger, heraf hos tre børn der ikke var behandlet tidligere.

Risikoperioderne med TBC konstant eller intermitterende < 20 × 109 /l varede sammenlagt 94 måneder fordelt på 91 børn. I risikoperioderne blev der i alt registreret 45 hændelser. Antallet af hændelser pr. måned med svær trombocytopeni (hændelser pr. risikomåned) var derfor 0,48. For våde blødninger var raten 0,1 hændelse pr. risikomåned, dvs. en blødning pr. ti måneder med svær trombocytopeni. Efter stabilisering af TBC > 20 × 109 /l faldt hændelsesraten til 0,16 pr. måned, efter stabilisering > 50 × 109 /l til 0,06 pr. måned.

Diskussion

Denne serie af børn med nydiagnosticeret ITP er registreret prospektivt med kortlægning af debutsymptomer, varighed af trombocytopeni samt forekomst af blødningsepisoder og andre sygdomsrelaterede hændelser i de første seks måneder efter diagnosen. Inklusionskriteriet TBC < 30 × 109 /l begrænsede registreringen til børn med potentielt behandlingskrævende trombocytopeni. Registreringen var ikke landsdækkende eller komplet, men vi antager, at patientserien er uselekteret og repræsentativ for klinisk betydende ITP hos børn.

Da registreringen i vores materiale er ufuldstændig, kan incidensen ikke bestemmes præcist. Vurderet ud fra antallet af registrerede børn, ses der dog en mindsteincidens på 3,7 pr. 100.000 børn om året. I et landsdækkende dansk behandlingsforsøg 1991-1992 indgik der 58 børn i løbet af 18 måneder, svarende til 40 om året [11]. Cohns retrospektive, populationsbaserede opgørelse fra 1959-1969 med inklusionskriterium TBC < 150 × 109 /l omfattede 384 børn med ITP, svarende til 35 tilfælde årligt og en incidens på 3,1 pr. 100.000 børn om året [1]. Cohns TBC-grænse var højere end grænsen i nærværende undersøgelse, så potentielt flere børn kunne inkluderes fra en større børnebefolkning. Derfor er incidensen muligvis steget, men det kan ikke afvises, at forskellen skyldes forbedret diagnostik og registrering. I Norge og Finland er incidensen over 5 pr. 100.000 børn om året [3].

Aldersfordelingen med hovedparten af tilfældene hos børn i førskolealderen var som forventet, men andelen af drenge var større end i det samlede nordiske materiale [3]. Overvægten af drenge var lille i Sverige og Finland, og i Norge fandtes den ikke. Den reelle kønsfordeling er muligvis ligelig som i den danske serie fra 1991-1992 [11].

Årstidsfordelingen fulgte virusinfektioners sæsonvariation. Patogenetisk kan postinfektiøs trombocytdestruktion skyldes binding af krydsreagerende antistoffer eller immunkomplekser til trombocytterne [12]. En femtedel af børnene havde snigende symptomopståen, som var forbundet med høj risiko for et kronisk forløb. Kronisk ITP skyldes formentlig produktion af specifikke antistoffer mod trombocytternes overfladeproteiner og kan betragtes som en organspecifik autoimmun sygdom [12].

Vaccinationer kan udløse ITP, og i denne serie var der ni tilfælde, heraf syv efter MFR-vaccination. Det er bemærkelsesværdigt, at der ikke blev rapporteret om tilfælde efter 12-års-vaccinationen. De syv tilfælde svarer til 2,25 pr. 100.000 MFR-doser i 1998 og 1999. Komplikationen er sjælden, og hyppigheden er tidligere opgjort til 0,95-4,17 pr. 100.000 MFR-doser [8, 13]. Efter andre vacciner er trombocytopeni også beskrevet med efterfølgende ukompliceret booster -vaccination [14]. I det nordiske materiale var der i alt 35 vaccinationsudløste tilfælde (7%), heraf var 74% < 1 måneds varighed, og kun et tilfælde forløb kronisk [15].

Blødningstendensen ved sygdomsopståen var beskeden. Trods TBC < 10 × 109 /l hos 62% havde kun to børn (1,8%) profus blødning, som førte til blodtransfusion. Til sammenligning fik 3% i det nordiske materiale blodtransfusion, 1,2% i en opgørelse fra Alabama, og i en engelsk opgørelse var 3% anæmiske [2, 5, 16]. Cohn nævner 72 blodtransfusioner, men antallet af transfunderede børn er usikkert [1]. Der forekom ingen intrakraniale blødninger blandt de danske børn, men et svensk barn fik en hjerneblødning ni måneder efter diagnosen, og barnet kom sig uden følger [17]. Intrakranial blødning er beskrevet hos 0,1-1% i populations- og centerbaserede opgørelser ved TBC < 10 × 109 /l i 70-100% af tilfældene [7, 9]. I det interkontinentale register er hjerneblødning rapporteret for tre af 1.742 børn fulgt i seks måneder (0,2%), og Watts fandt et tilfælde blandt 409 ITP-børn (0,2%) [5, 6].

Hovedparten af børnene havde akut ITP. Af disse remitterede næsten alle inden tre måneder efter en risikoperiode på mindre end en måned uden at have haft blødningsepisoder. Flertallet af børnene fik immunglobulin inden for de første døgn, hvilket afkortede varigheden af trombocytopenien. Behandlingseffekten aftager inden en måned og kan derfor ikke reducere antallet af børn med længerevarende trombocytopeni. Forudsigelse af varigheden af trombocytopenien på diagnosetidspunktet vil være nyttig i forhold til information og behandlingsbeslutninger. Symptomer i mere end 14 dage ved diagnosen er associeret med kronisk ITP, og vores undersøgelse bekræftede, at dette fund er den stærkeste prædiktor [18]. Tillige er postviral ITP med TBC < 10 × 109 /l og middeltrombocytvolumen < 8 fl ved diagnosen associeret med akut ITP [19].

Sygdommen blev kronisk hos 26% af børnene. Det er flere end i Norge og England, men sammenligneligt med andelen i de øvrige nordiske lande og den seneste canadiske opgørelse [3, 4, 16, 20]. Det kan ikke udelukkes, at børn med kronisk ITP er overrepræsenteret i opfølgningsgruppen pga. rapporteringsbias, hvis det hovedsagelig var børn med kortvarig akut ITP, som ikke fik indrapporteret opfølgningsdata. Betydende morbiditet sås overvejende hos børn med kronisk forløb. Hovedparten af hændelser indtraf i risikoperioden, heraf næsten halvdelen hos gruppen med vedvarende svær trombocytopeni, men i gennemsnit var der kun 0,1 våd blødning pr. risikomåned.

Konklusion

ITP kan betragtes som en tilstand med stor sandsynlighed for hurtig remission og med lav risiko for svær blødning. En lille gruppe børn med vedvarende svær trombocytopeni har klinisk betydende morbiditet målt på antallet af hændelser. Langtidsopfølgning af børn med akut og kronisk ITP er nødvendig for at få et komplet billede af sygdommen og dens konsekvenser.

Mimi Kjærsgaard, Børneafdelingen, Århus Universitetshospital, Skejby, DK-8200 Århus N. E-mail: kjaersgaard@dadlnet.dk

Antaget: 22. august 2007

Interessekonflikter: Ingen

Taksigelser: Tak til medlemmerne af Den Danske Pædiatriske ITP-studiegruppe, som 1998-2000 omhyggeligt rapporterede nydiagnosticerede ITP-tilfælde fra børneafdelingerne: Elisabet Brenøe , Amager Hospital; Gunna Erichsen , Gentofte Hospital; Lissi Bank Lassen , Herning Centralsygehus; Malgorzata Pulczynska W