Epidermolysis bullosa

Arvelig epidermolysis bullosa (EB) er en genodermatose, der omfatter mere end 30 forskellige subtyper [1]. Fælles for disse er mekanisk svaghed af epitel eller endotel, hvorved der dannes blærer eller erosioner som følge af mindre, mekaniske belastninger.

Resultatet fra et nyligt publiceret amerikansk tværsnitsstudie viste en samlet incidens på 20 pr. 1 mio. levendefødte og en samlet prævalens på 11 pr. 1 mio. [2]. I Danmark synes der at være en større prævalens af epidermolysis bullosa simplex (EBS) med ophobning omkring Læsø og den vestlige del af Vendsyssel, hvor man i et studie fra 1953 fandt 96 afficerede tilhørende ti slægter [3]. Ydermere er der beskrevet en founder-mutation i COL7A1 hos 13 patienter med dystrofisk epidermolysis bullosa (DEB) pruriginosa [4]. Dette kan betyde en omtrentlig fordobling af den samlede prævalens i Danmark.

KLASSIFIKATION

Tidligere har klassifikationen af EB været baseret på elektronmikroskopiske fund i hudbiopsier [5, 6]. Efterfølgende har sygdommens fænotype, arvegang, ultrastruktur og immunhistokemi samt molekylærgenetiske fund medvirket til at definere forskellige subtyper af EB; dette er publiceret af Fine et al i 2014 [6]. Der er identificeret flere nye kandidatgener og kliniske manifestationer af allerede beskrevne subtyper, hvilket er med til at danne baggrund for denne nye sygdomsklassifikation, som også betegnes onion skin-metoden (Figur 1). Ligesom når man skræller et løg, starter man i første niveau af klassifikationen med at skelne mellem fire hovedtyper af EB, ud fra hvor i huden vævsseparationen finder sted. Separationen er ved EBS intraepidermal, ved junktional epidermolysis bullosa (JEB) i lamina lucida af basalmembranzonen (BMZ) og ved dystrofisk epidermolysis bullosa i lamina densa af BMZ. Endvidere findes der en fjerde subtype med blandet vævsseparation, såkaldt Kindlersyndrom. I næste niveau af klassifikationen er fænotypen central, idet der skelnes mellem lokaliseret versus generaliseret affektion og forekomst af eventuelle diagnostiske markører. Generaliseret sygdom kan nuanceres ved at bruge begreberne »intermediær« og »svær«. De næste trin omhandler arvegang (recessiv/dominant), involveret protein og endelig specifik genetisk mutation (Tabel 1). Hvis man f.eks. har mistanke om generaliseret svær recessiv DEB, kan man som kliniker vælge at springe direkte til mutationsanalyse (løgets kerne), hvilket kan være både økonomisk og tidsbesparende. Ved den nye klassifikation benyttes der overvejende deskriptive termer i stedet for som tidligere eponymer. De eneste undtagelser er EBS-Ogna og Kindlersyndrom.

KLINISK PRÆSENTATION

Den kliniske præsentation varierer fra lokaliseret hudaffektion på hænder/fødder til generaliseret blæredannelse på større hudområder, slimhinder og evt. involvering af indre organer (Figur 2). Manifestationerne og deres sværhedsgrad varierer selv inden for en og samme subtype. De forskellige mutationer, der ligger til grund for udviklingen af EB, rammer proteiner, der er centrale for keratinocytternes normale struktur og funktion. Alle EB-subtyper er associeret med mekanisk svaghed af huden, hvilket er mere udtalt hos patienter med JEB og DEB end hos patienter med EBS. I de fleste tilfælde af EB observeres der blærer i huden; dog findes der mere superficielle typer, som overvejende giver huderosioner. Ved mildere sygdomsformer som lokaliseret EBS kan stigning i temperaturen ændre tendensen til blæredannelse. Dette kan afsløres ved anamneseoptagelsen, hvor patienterne kan berette om forværring af sygdommen i sommermånederne. I tillæg til fragilitet af huden, der fører til dannelse af blærer eller erosioner, kan EB manifestere sig ved forskellige kutane og ekstrakutane fund. Karakteristika som milier, negledystrofi, dyspigmentering af huden, keratodermi af hænder og fødder eller hypertrofisk granulationsvæv kan forekomme.

Den hyppigste subtype er EBS, som kan være lokaliseret eller generaliseret og af varierende sværhedsgrad [6]. Førstnævnte er karakteriseret ved mild affektion af hænder/fødder og ses i nogle tilfælde først i voksenlivet [1, 7]. Generaliseret intermediær EBS manifesterer sig allerede i tidlig barnealder, hvor de afficerede hudområder efterlader atrofi og dyspigmentering efter opheling [1, 6]. Generaliseret svær EBS viser sig som regel allerede ved fødslen. Denne subtype manifesterer sig med spredte herpetiforme læsioner over truncus, nakke og ekstremiteter [8]. Efterfølgende fremkommer dyspigmentering, eller mindre hyppigt hudatrofi og milier. Mundslimhinden og larynx kan være involveret [9]. Palmoplantar keratodermi og negledystrofi kan også forekomme. EBS med samtidig tilstedeværelse af muskeldystrofi eller pylorusatresi er beskrevet [10].

JEB kan være lokaliseret eller generaliseret. For sidstnævnte skelnes der mellem en intermediær og en svær subtype [6]. Karakteristisk for JEB er tilstedeværelse af hypergranulationer. Kliniske fund som poikiloderma, atrofiske ar, negledystrofi, alopeci, emaljedefekt med øget tendens til karies, øsofagusstriktur
og laryngotrakeal stenose kan forekomme [11]. Særlig ved intermediær JEB er der risiko for udvikling af komplicerende planocellulært karcinom, og patienterne bør informeres om dette og monitoreres [12, 13]. Svær JEB viser sig allerede ved fødslen med udbredte mukokutane blærer, der efterlader atrofiske ar [6]. Ved denne subtype er mortaliteten i det første leveår > 60%, og dødsårsagen er ofte sepsis, dårlig trivsel eller respirationssvigt [14].

DEB inddeles hovedsageligt i tre subtyper: generaliseret dominant DEB, generaliseret intermediær recessiv DEB (RDEB) og generaliseret svær RDEB [6]. Typisk for den dominante subtype er såkaldte albopapuloide læsioner (hypopigmenterede likenoide papler og hypertrofiske ar) [15]. RDEB involverer ofte negle, mundhule samt tænder, og hudlæsionerne efterlader hyppigt atrofiske ar over knoglefremspring. Arvævet kan føre til nedsat mobilitet af led eller deformiteter som pseudosyndaktyli [16]. Blæredannelse i mundslimhinden og på tungen kan vanskeliggøre tilstrækkelig mundhygiejne og indtag af mad [17]. Sygdommen kan afficere øsofagus og medføre striktur af spiserøret, hvilket ofte kræver gentagne behandlinger med dilatation. Risi-koen for, at der udvikles planocellulært karcinom, er kumulativ, og for patienter med svær RDEB er denne risiko 90% ved 55-årsalderen [13]. Denne type planocellulært karcinom er meget aggressiv og kan vise sig allerede i teenageårene. Metastaserende planocellulært karcinom er den hyppigste dødsårsag hos voksne patienter med RDEB.

DIAGNOSTIK OG DIFFERENTIALDIAGNOSER

Diagnosen stilles klinisk med udelukkelse af differentialdiagnoser til blæredannelse i huden. Disse kan være af autoimmun, infektiøs, hæmatologisk, metabolisk, traumebetinget eller medicininduceret ætiologi. Et bredt spektrum af differentialdiagnoser findes som
forklaring på blæredannelser i neonatalperioden [18]. Af infektiøse årsager bør man overveje: herpes simplex, bulløs impetigo, stafylokok-scalded skin syndrome, candidiasis, variceller m.v. Ved positiv familieanamnese kan man med fordel optegne et stamtræ. Biopsi til histologi og immunfluorescensundersøgelse tages fra et område med frisk blæredannelse, som evt. er fremprovokeret ved at gnide på hudoverfladen [6]. Elektronmikroskopi har tidligere været anvendt i diagnostikken, men i dag anvendes primært antigen-mapping og/eller mutationsanalyse med genpaneltest, som udføres på Klinisk Genetisk Afdeling, Aarhus Universitetshospital. I familier med kendt forekomst af EB er prænatal diagnostik en mulighed [19]. Præimplantationsdiagnostik er en nyere metode, som tilbydes enkelte steder i landet. Ved denne metode gør man brug af in vitro-fertilisering.

GENETIK

EB nedarves autosomalt dominant eller recessivt, afhængig af subtype. Spontane mutationer kan være en forklaring i tilfælde, hvor sygdommen opstår uden tidligere familiehistorie.

En mutationsanalyse vil give den mest præcise subklassifikation og vil være nødvendig for at kunne give genetisk rådgivning eller evt. fremtidig genterapi. Man skal være opmærksom på, at sygdomsmanifestationer og sværhedsgrad kan variere inden for en og samme subtype (varierende ekspressivitet) [6]. Generelt er korrelationen mellem geno- og fænotype svag med undtagelse af ved EBS [20]. EBS har oftest en autosomal dominant arvegang med mutation i genet, som
koder for keratin 5 eller 14 [21]. De forskellige mutationer fører til delvis eller fuldstændig defekt i tværbindingen af keratinfilamenter i de basale keratinocytter. Den strukturelle svaghed resulterer i dannelse af intraepidermale blærer. Ved JEB er arvegangen autosomal recessiv [6]. Hos mange patienter med den alvorligste subtype af JEB findes der hotspotmutationer [1]. Mutationerne fører til defekt i laminin-332 og/eller kollagen type XVII, der giver anledning til vævsseparation i lamina lucida af BMZ [11]. Fælles for alle DEB-subtyper er mutation af COL7A1, og der findes talrige familiespecifikke mutationer [22]. Genet koder for kollagen type VII, der fungerer som forankringsfilament mellem BMZ og dermis. Ved DEB fører dysfunktionen til blæredannelse i øverste del af dermis. Der findes DEB med autosomal recessiv og DEB med autosomal dominant arvegang.

BEHANDLING

Behandling af EB er hovedsagelig symptomatisk. Et multidisciplinært samarbejde er ofte nødvendigt for
optimal behandling af patienterne. Dette omfatter sårbehandling, ernæringsvejledning, håndtering af psykosociale aspekter og tidlig medicinsk eller kirurgisk intervention ved forekomst af kutane eller ekstrakutane komplikationer [15-17, 23]. Huden skal beskyttes mod traumer, og tøjet skal helst være løsthængende og blødt uden for mange knapper, lynlåse og lignende [24]. Erosioner, sår og vulnerable hudområder kan kræve bandagering, og sårplejen er i mange tilfælde en specialistopgave. Sårprodukter skal være nonadhærente, og plaster må ikke anvendes direkte på huden. Forældre til børn med EB oplæres i sårpleje af sårsygeplejersker og læger på hudafdelinger. Daglig pleje af hudlæsioner er både tidskrævende og smertefuld, hvorfor sufficient smertebehandling er central for at bedre livskvaliteten [25]. Symptomatisk behandling omhandler også i mange tilfælde behandling af hudkløe. Sygdommen kan gøre patienten afhængig af støtte fra familie eller sundhedsvæsen for at gennemføre daglige aktiviteter.
I disse tilfælde kan hjemmesygeplejen tilknyttes.

NYE SPECIFIKKE BEHANDLINGER

Kurativ behandling af patientgruppen er stadig på eksperimentel basis. Den har til hensigt at korrigere patologien på molekylært niveau, hvilket tager udgangspunkt i gen-, celle- eller proteinterapi [26, 27]. En anden mulighed er at antagonisere biokemiske processer, som for eksempel ved brug af interleukin 1-betahæmmeren diacerein [28, 29]. Topikal anvendelse af dette præparat hos patienter med generaliseret svær EBS har vist sig at reducere antallet af hudlæsioner [28].

FÆLLESSKAB

EB er en sjælden sygdom, der kan være meget invaliderende. Det er vigtig at være positiv og optimistisk, når man arbejder med disse patienter. Patientorganisationer gør det muligt for patienterne at møde andre med samme diagnose og udveksle erfaringer. Der er i øjeblikket ikke aktivitet i den danske EB-forenings hjemmeside, men der kan tilgås flere gode informationsfoldere for patienter og sundhedsprofessionelle fra den engelske hjemmeside DEBRA [30]. Efter et møde på Aarhus Universitetshospital i efteråret 2016 blev der stiftet en ny dansk patientforening for EB, som har en facebookgruppe.

DISKUSSION

EB er en heterogen gruppe af genodermatoser, hvor kardinalsymptomet er hudblærer, som forværres efter traumatisering. I denne artikel præsenteres et udvalg
af arvelige EB-typer, som er defineret i den nyeste sygdomsklassifikation. Fremtiden må vise, hvor implementerbare de nye behandlingsprincipper bliver, og om mortalitet og morbiditet kan ændres inden for en nærmere årrække.

Korrespondance: Anette Bygum. E-mail: Anette.bygum@rsyd.dk

Antaget: 5. september 2017

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 20. november 2017

Interessekonflikter:

Taksigelse: Vibeke Vestergaard, Afdeling for Klinisk Patologi, Odense Universitetshospital, takkes for hjælp til den histopatologiske beskrivelse.