Epilepsi som dynamisk tilstand: fremme og hæmning af anfald, etablering og remission

Når vi betragter epilepsi som den hyppigste alvorlige kroniske lidelse i det centrale nervesystem, kan vi let blive tilbøjelige til at se den som noget mere eller mindre givet og uhelbredeligt. Men det er et syn, som kun passer for et ganske lille mindretal af de mange forskellige tilstande, der inkluderes i begrebet epilepsi. Epilepsi begynder altid med et første anfald, men et enkelt epileptisk anfald markerer langtfra altid begyndelsen af en kronisk forløbende epilepsi. Især hvis det drejer sig om den bedst kendte anfaldstype, det generaliserede tonisk-kloniske anfald, kan det godt være et lejlighedsanfald, som vedkommende kun får en eller ganske få gange i livet. Det er en almindelig reaktionsform for hjernen på alle slags patologiske påvirkninger. Nogle mennesker, antageligt 5-10% af befolkningen, har en forhøjet anfaldsrisiko, ofte på genetisk grundlag, men den endogene anfaldstærskel [1] er i mange af dem høj nok til, at den aldrig eller kun ganske undtagelsesvis overstiges ved et sammentræf af flere anfaldsfremmende faktorer. Epilepsi forudsætter en konstellation, hvor dette forhold er forandret til fordel for de anfaldsfremmende faktorer, enten fordi disse er usædvanlig stærkt udpræget, eller de anfaldshæmmende faktorer, der sammen udgør anfaldstærskelen, er usædvanlig svage.

Etablering af epilepsi

Der foreligger en del publikationer om gentagelsesrisiko efter et første anfald, både hos børn og voksne, og der er stor uenighed om, hvor høj denne risiko i virkeligheden er. Derimod er der kun få undersøgelser, der strækker sig ud over et eventuelt andet anfald. Hauser et al [2] fandt, at af 204 patienter med et første anfald, der gentog sig i 63 tilfælde, fik kun 26 (13%) fire eller flere anfald. Det kan være, at antiepileptikabehandling, der tit var påbegyndt efter første anfald, forskønner dette billede, men langtfra alle patienter tog deres medicin som forordnet, og Musicco et al [3] har i en stor multicenterundersøgelse vist, at behandling efter første anfald ikke forbedrer epilepsiprognosen. Elwes et al [4] så på de sekventielle intervaller hos 82 ubehandlede patienter med flere end to anfald, og fandt, at de var aftagende i 48 tilfælde som tegn på etablering af kronisk epilepsi, men tiltagende i 16 som tegn på mekanismer, der modvirkede kronificering.

Man kan derfor konkludere, at kronisk epilepsi etableres som resultat af en interaktion af modstridende faktorer. Vi kender i dag formodentlig kun en mindre del af disse faktorer, men en del af dynamikken i begyndelsen af epilepsi er tydelig relateret til udløsning og hæmning af anfald. I en egen undersøgelse af udløsningsfaktorer af første anfald [5] er der nu inkluderet 104 patienter. Kun i 23% af tilfældene var der ingen overbevisende faktor. De hyppigste faktorer var søvnmangel (66%), ualmindelig fysisk eller psykisk stress (22%), akut alkoholmisbrug (11%), og blinklys (fotosensible patienter) (14%). En detaljeret rådgivning om at undgå de anfaldsprovokerende faktorer i fremtiden reducerede gentagelsesrisikoen for anfald fra 40% til 15%, mens medikamentel behandling ikke havde en signifikant indflydelse på prognosen.

Remission

Selv om der måske mangler afgørende beviser, er det konsensus i dag, at de nuværende antiepileptika ikke har en helbredende virkning på epilepsi, men udelukkende forhindrer anfald. Der er flere epilepsisyndromer, hvor det regelmæssigt kommer til en spontan remission, som f.eks. den hyppige idiopatiske barndomsepilepsi med centro-temporale (»rolandiske«) spikes. Men også i de fleste andre syndromer er det muligt i mange tilfælde, at patienten ophører med medicinen, når vedkommende har været anfaldsfri i flere år, uden at det kommer til recidiv. Spørgsmålet om, hvorfor det er muligt, er alt for sjældent blevet stillet, selv om der er mange publikationer, hvori recidivrisikoen og mulige risikofaktorer er undersøgt. Resultaterne var vidt forskellige. Der er ingen enighed om risikofaktorerne, men der er enighed om, at »langsom« seponering uden recidiv tit er mulig.

Det er ikke afgjort, hvad »langsom« betyder i dette sammenhæng. I to studier [6, 7], hvor man har arbejdet prospektivt med en kontrolgruppe, som blev viderebehandlet, nedtrappede man medicinen efter to anfaldsfri år i løbet af seks måneder, medmindre patienten ønskede et langsommere forløb. Det har ført til, at denne fremgangsmåde af mange nu betragtes som standard, selv om den var vilkårligt valgt, ikke mindst fordi man ønskede at få undersøgelsen afsluttet inden for forholdsvis kort tid. I andre undersøgelser, hvor man valgte længere anfaldsfrie perioder og nedtrappede langsommere, blev der berettet om færre recidiver, men i disse undersøgelser havde man ingen kontrolgrupper, og det er tvivlsomt, om de undersøgte populationer fuldt ud kan sammenlignes.

Der er alvorlige, uløste metodiske problemer forbundet med dette emne. Alle forfattere har hidtil set bort fra en - egentlig uundværlig - analytisk betragtning af de anfald, der opstår under seponering, selv om alle kender patienter, hvor det er klart, at deres recidiv skyldtes nonkomplians, og det kan være meget svært at skelne mellem et recidiv og et unddragelsesanfald.

Det ville være til stor hjælp, om man havde muligheder for at måle den aktuelle anfaldstilbøjelighed. Det er nærliggende at bruge paroksystisk elektroencefalografiaktivitet som indikator for denne, men dette finder ikke generel støtte i undersøgelserne. Kun hvis en paroksysmal aktivitet, som var forsvundet under behandlingen, dukker op igen, eller hvis den tiltager markant, kan det med forbehold anses for at være en usikker indikator af en aktuel recidivrisiko.

I håb om at få mere indblik i den dynamik, som ligger til grund for remission hos anfaldsfri patienter, har vi forslået at se på udviklingen af et mål, der forholder sig reciprokt til anfaldstilbøjeligheden, nemlig den terapeutiske tærskel for den medicin, hvormed anfaldskontrol er opnået [8]. Den individuelle initiale terapeutiske tærskel (ITT) ligger mellem den højeste dosis eller serumkoncentration, som endnu ikke var terapeutisk, og den laveste terapeutiske dosis/serumkoncentration. Når man følger princippet for rational epilepsibehandling og optrapper medicinen i små trin, idet man reagerer på gentagelse eller udeblivelse af anfald, som det f.eks. er beskrevet af Reynolds et al [9], opnår man en temmelig præcis definition af ITT. Måler man serumkoncentrationen ved hver optrapningstrin, er ITT defineret både med dosis og serumkoncentration. Hvis en postiktal serummåling efter et uventet anfald ligger under tærsklen, har man en forklaring på anfaldet og en hentydning til mulig nonkomplians [10]. Under nedtrapning af anfaldsfri patienter kan man så følge, hvordan dosis og serumkoncentration falder under den initiale tærskel. Hvis der kommer recidivanfald, er det vigtigt, for at udelukke non komplians, både at se på mulige provokationsfaktorer og at kontrollere serumkoncentration. Hvis et provokeret anfald kan udelukkes, definerer serummålingen en aktuel terapeutisk tærskel, som ligger mellem den laveste recidivfri og den postiktale dosis og serumkoncentrationen.

Vi har fulgt forløbet af 201 tilfælde, hvor antiepileptika blev nedtrappet efter 2-5 anfaldsfri år. I alt 117 patienter var på monoterapi, og hos 34 heraf var behandlingen stoppet. Der kom recidivanfald hos 53, hvoraf 19 var provokerede anfald, 13 formodentlige unddragelsesanfald og 21 (18%) »ægte« recidiver. Kun hos 5% skete recidivet ved den første dosisreduktion, hvilket tyder på en uforandret terapeutisk tærskel. Anfaldstilbøjelighedens udvikling genspejles således meget bedre af den terapeutiske tærskel end af antallet af recidiver. ITT var kendt hos 49 patienter [8], og forløbene i tilfælde af recidiv viser, at aftagning af den terapeutiske tærskel er en proces, der kan strække sig over mange år. Det er mulig at skitsere en kvantitativ model, som kan forklare meget af den observerede variabilitet (Figur 1 ).

Vi kender endnu meget lidt til den dynamik, der ligger til grund for udviklingen, men vi kan gå ud fra, at mange, både generelle, syndromspecifikke og individuelle faktorer bidrager til den, og at deres kompleksitet forklarer den enormt store interindividuelle variabilitet, som man i alle undersøgelser har konstateret.

Sammenfatning

Epilepsi skal ikke betragtes som en mere eller mindre stabil kronisk sygdom, men som en dynamisk tilstand, der i tidens løb undergår mange forandringer. Disse er resultatet af modstridende anfaldsfremmende og anfaldshæmmende faktorer, som kun er delvis kendt. Deres udvirkninger kan bedst observeres i epilepsiens begyndelsesfase, hvor gentagelsen af anfald etableres eller forebygges, og i remissionsfasen, hvor anfaldstilbøjeligheden aftager. Denne genspejles bedst af forløbet af tærskelen for den antiepileptiske medicins terapeutiske virkning.

Peter Wolf , Epilepsihospitalet i Dianalund, DK-4293 Dianalund.
E-mail: peterw@vestamt.dk

Antaget: 10. januar 2005

Interessekonflikter: Ingen angivet