Epilepsierne: klassifikation og basale mekanismer

I 1981 vedtog The International League Against Epilepsy (ILAE) en klassifikation af epileptiske anfald [1] (Tabel 1 ), og otte år senere blev der vedtaget en tilsvarende klassifikation af epileptiske syndromer [2]. For første gang fik man et forpligtende koncept for beskrivelse og kategorisering af epilepsierne, hvilket har været et stort fremskridt for kommunikationen mellem epileptologer globalt. Med det stigende kendskab til epilepsiernes meget varierende ætiologi, symptomer, elektroencefalogram (eeg)-patologi samt forløb og prognose havde det i mange år stået klart, at det er meningsløst at omtale epilepsi i entalsform.

For multicenterundersøgelser af epilepsierne, herunder ikke mindst af nye behandlingstiltag, er en fælles klassifikation selvsagt uundværlig. Hvor stor den interne validitet af klassifikationen er, foreligger der få eller ingen systematiske studier af. For syndromernes vedkommende er der dog så mange (og ofte usikkert definerede) kliniske og parakliniske variable i spil, at man for den finere subklassifikations vedkommende må forvente mulighed for ikke ubetydelig interobservatørvariation.

Enhver klassifikation er på en gang et produkt af sin samtids viden og noget, der skal pege fremad og ikke mindst give inspiration til fremtidig forskning. Det blev også understreget af kommissionen bag 1981-anfaldsklassifikationen, at man måtte forvente jævnlige revisioner. Ikke desto mindre har den nu »holdt« i 23 år, men har dog i det seneste årti være genstand for stigende kritik, og i skrivende stund arbejder en kommission med et helt nyt koncept for klassifikation af såvel anfald som syndromer [3].

Baseret på omfattende erfaring med video-eeg-optagelser (ikke mindst præoperative, med invasivt eeg) kan nogle af de vigtigste kritikpunkter resumeres som følger:

• Bevidsthedens integritet som skillelinje mellem kategorierne simple kontra komplekse partielle anfald er i praksis vanskelig at håndtere og er ud fra fokaldiagnostiske overvejelser af meget begrænset værdi.

• Nogle symptomer, f.eks. automatismer, defineres ud fra påvirkning af patientens bevidsthed. Det er senere vist, at automatismer kan ses i bevidsthedsklar tilstand.

• Konceptet generaliserede anfald (og epilepsier) er kontroversielt og ikke entydigt, da tilsyneladende generaliserede anfald kan have fokalt udgangspunkt.

• Mens eeg-fund indgår som definitorisk kriterium for generaliserede anfald, er dette ikke tilfældet for de partielle. Her kan man med såvel interiktalt som endog iktalt eeg vise yderst varierende og ikke helt sjældent negative fund.

Epileptiske syndromer

Det næste skridt i en klinisk relevant sygdomsklassifikation er et forsøg på inddeling i grupper med visse fællestræk - aldersmæssige, kliniske, prognostiske og terapeutiske. Ideel ville selvsagt en nosologisk klassifikation være, men en sådan er med vor foreliggende viden oftest ikke mulig at lave; der er dog enkelte epileptiske syndromer, hvor vi i dag begynder at kunne skimte muligheder herfor (se nedenfor). For det overvejende flertal af epilepsier er der tale om en nosografisk inddeling, dvs. efter gruppering af forskellige symptomer og fund, der danner (eller formodes at danne) en helhed. I ILAE's terminologi: signs and symptoms customarily occuring together [2].

Ætiologisk er den traditionelle opdeling i idiopatiske, kryptogene og symptomatiske epilepsier behæftet med vanskeligheder, al den stund der er tale om neurobiologisk diffuse termer, der tilmed har et negativt definitorisk kriterium (»idiopatisk«) som udgangspunkt. Desuden er det allerede i dag et faktum, at andelen af idiopatiske epilepsier svinder ind i takt med forbedret undersøgelsesteknik (især billeddiagnostisk og molekylærbiologisk).

Kriterierne for opdeling i epileptiske syndromer er angivet i Tabel 2 .

Der er i dag beskrevet omkring 40 mere eller mindre veldefinerede syndromer, først og fremmest inden for pædiatrisk epileptologi, som vil blive omtalt i et særskilt afsnit. Pladsen her tillader kun at omtale nogle få, men til gengæld hyppigt forekommende af disse, som kan tjene som praktisk illustration til hvad »syndromtankegangen« kan bruges til i praksis.

Tre vigtige syndromer
1. Juvenil myoklon epilepsi

• Idiopatisk generaliseret epilepsi

• Genetisk betinget. Cirka 30% har epilepsi i familien

• Debutalder 12-18 år

• Provokerende faktorer: søvnmangel og alkohol

• Eeg: generaliserede 3,5-6 Hz poly-spike-wave paroksysmer

• 75-80% anfaldsfri på behandling, men udtalt recidivtendens ved behandlingsophør

• Behandling: valproat, benzodiazepiner, topiramat

2. Mesial temporal sklerose

• Symptomatisk lokalisationsrelateret epilepsi

• Ofte familiær disposition til epilepsi; ofte feberkramper

• Debutalder: 5-10 år

• »Difasisk« forløb: initial remission, senere recidiv

• Epigastrisk aura → stirren fulgt af automatismer; sjældent eller aldrig sekundær generalisering

• Iktalt EEG: rytmisk regional 4-6 Hz theta

• Interiktalt EEG: unilateralt prætemporalt focus af spikes/ sharpwaves

• Magnetisk resonans (MR)-skanning: ipsilateral hippocampusatrofi og øget T2-relaksationstid

• Anterior temporallapsresektion: 65-75% anfaldsfri.

3. Autosomal dominant nocturn frontallapsepilepsi (ADNFLE)

• Idiopatisk lokalisationsrelateret epilepsi

• Defekt i nikotinisk ACh-receptorer; dominant arvelig med ca. 70% penetrans

• Debutalder: 1.-2. decennium

• Hyppige, natlige »hypermotoriske« eller tonisk prægede anfald; miskendes ofte som parasomni eller psykogene nonepileptiske anfald.

• Eeg: varierende fokale fund, intet specielt karakteristisk

• Billeddiagnostik (MR-skanning) normal

• De fleste (70%) anfaldsfri på karbamazepin.

Morale 1: Juvenil myoklon epilepsi fejldiagnosticeres stadig ofte [4], fordi man ved anamnesen ofte ikke får klarlagt dels forekomst af myoklonier, dels anfaldenes karakteristiske cirkadiane variation. Det er velkendt (om end aldrig vist i kontrollerede undersøgelser), at karbamazepin/oxkarbazepin o.a. antiepileptika, der har god effekt ved partielle anfald, ofte er virkningsløse her.

Patienten må rådgives om at skulle leve med epilepsien i en længere årrække. I betragtning af debutalderen er de socialmedicinske implikationer åbenlyse.

Morale 2: Denne epilepsiform [5] karakteriseres ved sit lunefulde forløb, hvor initial remission følges af recidiv, hvor epilepsien nu er vanskelig at behandle (højst 10% bliver anfaldsfri på ny medicin). Erkendelse af syndromet er afgørende for tilrettelæggelse af optimal MR-skanning med henblik på operation. Dette er med andre ord en udpræget »kirurgisk« epilepsi.

Morale 3: Dette syndrom er først blevet erkendt i det seneste decennium [6], og det er det første syndrom, hvor man har klarlagt en genetisk betinget ionkanaldefekt (nikotinisk acetylkolinreceptor) [7].

Med denne og en række senere erkendte epileptiske syndromer er epilepsiklassifikationen blevet tilføjet en molekylærgenetisk dimension, der meget vel kan bidrage til at revolutionere vor opfattelse af epilepsierne i fremtiden [7].

Patofysiologiske mekanismer

Patogenesen til epileptiske anfald er kompleks og ikke ganske afklaret i alle træk. Pladsen tillader kun en ganske kort omtale af enkelte væsentlige fænomener.

På enkeltneuronplan ses der ubalance excitation/inhibition (se nedenfor) som følge af ændret ionfluks over celle-membran og ændring i det ekstracellulære ionmiljø; dette fører til repetitiv ukontrolleret impulsfyring. På neuronpopulationsplan ses der forskydning fra synaptisk mod ephatisk transmission og antidrom foruden ortodrom impulsoverledning, hvilket resulterer i abnormt synkroniseret aktivitet i større neurongrupper og med tendens til spredning.

De elektrofysiologiske korrelater til epileptiske anfald kan forenklet inddeles i to hovedgrupper [8, 9]:

• Partielle anfald og generaliserede krampeanfald: såkaldt paroxysmal depolarising shift (PDS), hvor en mindre sænkning af membranpotentialet i et hyperexcitabelt neuron udløser en byge af repetitive impulser (Figur 1 ). Ved partielle anfald er interiktalt og iktalt EEG kvalitativt helt forskellige.

• Absencer: »excitations-inhibitions-kobling«, hvor impulsudsendelsen alternerer med massiv regional inhibition, formidlet via gamma-amino butyric acid (GABA)-aktivitet (Figur 2 ). Denne mekanisme, der altså er meget forskellig fra den foregående, ses typisk ved absencer. Dette forklarer, at denne anfaldstype som regel ikke reagerer på en del af de antiepileptika, der generelt ellers er særdeles effektive (f.eks. carbamazepin/oxcarbazepin), og at stoffer, der forstærker GABA-aktiviteten i nervesystemet (vigabatrin og tiagabin), oftest vil medføre en forværring af anfaldene. Hermed understreges betydningen af at klassificere anfaldene så præcist som muligt. Ved absencer er interiktalt og iktalt eeg kvalitativt identiske.

Genetiske aspekter

Det har gennem mange år været kendt, at en del epilepsier, f.eks. børneabsencer og juvenil myoklon epilepsi, har betydelige genetiske komponenter i ætiologien. Ved moderne molekylær genetik har man i det seneste decennium vist, at flere andre epilepsisyndromer har en genetisk basis, enten mono- eller polygenetisk, og i flere tilfælde har man klarlagt genernes sandsynlige kromosomale placering. De genetisk betingede defekter er formentlig lokaliseret til ionkanalerne i neuronernes membraner [7] - først og fremmest for natrium-, kalium- og kalciumkanalernes vedkommende. Erkendelsen heraf og den praktiske anvendelse kan meget vel komme til at ændre vor klassifikation såvel som den terapeutiske indfaldsvinkel til flere af epilepsierne i fremtiden, men endnu er det for tidligt at udtale noget mere konkret herom.

Nonlineær eeg-analyse og prædiktion af anfald

Med hjælp fra moderne kaosteorier er det inden for de seneste år lykkedes ved nonlineær analyse af præiktalt eeg at påvise forandringer, der forudgår anfaldene med op til en snes minutter eller mere [10]. Det er vist, at ca. halvdelen af patienterne med epilepsi har forvarsler op til flere minutter før anfald, og nogle endnu længere - såkaldte prodromer, hvis nøjere patofysiologiske baggrund ikke er klarlagt særlig vel. Derfor er dette aspekt af epilepsierne også ud fra en praktisk synsvinkel af stor interesse, om end eeg-monitorer til anfaldsprædiktion ikke eksisterer i en praktisk anvendelig version. Med den fortsat rivende tekniske udvikling på dette felt in mente har nonlineær eeg-analyse dog utvivlsomt et lovende perspektiv.

Jørgen Alving, Neurofysiologisk Afdeling, Kolonien Filadelfia, Epilepsihospitalet i Dianalund, DK-4293 Dianalund. E-mail: kfjral@vestamt.dk

Antaget: 3. september 2004

Interessekonflikter: Ingen angivet

1. Commission on classification and terminology of the ILAE: Proporsal for revised clinical and electroencephalographic classification of epileptic seizures. Epilepsia 1981;22:489-501.
2. Commission on classification and terminology of the International League Against Epilepsy: Proposal for revised classification of epilepsies and epileptic syndromes. Epilepsia 1989;30:389-99.
3. Engel J Jr. A proposed diagnostic scheme for people with epileptic seizures and with epilepsy: report of the ILAE Task Force on Classification and Terminology. Epilepsia 2001;42:796-803.
4. Prasad A, Kuzniecky RI, Knowlton RC et al. Evolving antiepileptic drug treatment in juvenile myoclonic epilepsy. Arch Neurol 2003;60:1100-5.
5. Engel J Jr. Introduction to temporal lobe epilepsy. Epilepsy Res 1996;26: 141-50.
6. Scheffer IE, Bhatia KP, Lopes-Cendes I et al. Autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy. Brain 1995;118:61-73.
7. George AL Jr. Molecular basis of inherited epilepsy. Arch Neurol 2004;61: 473-8.
8. Gloor P. Epilepsy: relationships between electrophysiology and intracellular mechanisms involving second messengers and gene expression. Can J Neuro Sci 1989;16:8-21.
9. McCormick DA, Contreras D. On the cellular and network bases of epileptic seizures. Annu Rev Physiol 2001;63:815-46.
10. Le van Quyen M, Navarro V, Martinerie J et al. Toward a neurodynamical understanding of ictogenesis. Epilepsia 2003;44(suppl 12):30-43.