Epstein-Barr virus og dissemineret sklerose: kausale eller sekundære associationer?

Ved dissemineret (multipel) sklerose (DS) udvikles der læsioner i den hvide substans i centralnervesystemet med ødelæggelse af nerveskeden og deraf følgende kompromitteret nerveledning. Disse demyeliniserende læsioner skyldes formodentlig en autoimmun proces, selv om mekanismen bag deres udvikling stort set er ukendt. Tvillingestudier har vist konkordans for forekomst af DS hos ca. 25% af enæggede tvillinger og hos 3-5% af toæggede tvillinger. Dette indikerer, at det i væsentlig grad er ikke-genetiske påvirkninger, der udløser DS. Årsagsforskningen tager derfor sigte på at påvise miljøfaktorer - mest sandsynligt infektion med et eller flere virus - der kan udløser en autoimmune proces ved DS. Mange virus har i tidens løb været på tale, og i de seneste år har paradigmet været, at en sen infektion med en række almindeligt forekommende virus udløser den autoimmune proces ved DS (1, 2).

Hvis antallet af virus kan indsnævres, og især hvis det kan sandsynliggøres, at et enkelt virus udløser den autoimmune proces, ville en vaccination mod dette virus sandsynligvis kunne forebygge udvikling af DS, ligesom en mere målrettet behandling ville kunne komme på tale.

Det er epidemiologiske studier og observationer der indikerer, at infektiøse agens er involveret i udvikling af DS. Derfor er det overraskende, at de forskellige kandidatvirus, der har været på tale igennem årene, kun sjældent eller aldrig er blevet vurderet ud fra epidemiologiske kriterier. I flere epidemiologiske undersøgelser har man blandt andet vist, at risikoen for at få DS mindskes, hvis personen før puberteten flytter fra et område med høj forekomst af DS til et område med lav forekomst af DS (1, 2). Sådanne observationer må nødvendigvis medføre en begrænsning af, hvilke virus der evt. kunne spille en ætiologisk rolle ved sygdomsudviklingen (3). I det følgende vil vi begrænse os til at diskutere hypotesen om en mulig betydning af sen Epstein-Barr virus (EBV)-infektion og udvikling af DS, da vi finder denne hypotese bedst underbygget. Med hensyn til en diskussion af DS og andre virus henvises til (3).

Epstein-Barr virus og DS

Allerede i 1988 blev ligheden imellem epidemiologien for DS og infektiøs mononukleose (IM) påpeget (4). IM indikerer en sen infektion med EBV. EBV er medlem af herpesvirusfamilien, hvis medlemmer oftest giver en subklinisk primærinfektion med påfølgende livslang tilstedeværelse af virus hos personen. Smitte med EBV sker oralt via spyt, idet virus produceres i celler fra kindslimhinden. Subklinisk og klinisk erkendelig reaktivering af infektionen kan forekomme. EBV er vidt udbredt, og latent infektion hermed foreligger hos ca. 95% af normalbefolkningen og praktisk talt hos alle DS-patienter (5).

Nuværende status

En sen forekomst af EBV-infektion (bedømt ved forekomsten af IM) hos patienter med DS er påvist i adskillige undersøgelser. I et historisk-prospektivt studium er det vist, at personer med diagnosticeret IM havde en 2,8 gange øget tendens til at få DS (6). Det er dokumenteret, at i et område med høj forekomst af DS bliver mere end en tredjedel af befolkningen først inficeret primært med EBV omkring og efter puberteten, i skarp kontrast til en tidlig infektion med EBV hos næsten alle i områder, hvor der er lav forekomst af DS. Tidlig smitte med EBV kan forklares på grundlag af kulturelle og sociale faktorer, eksempelvis er højere socioøkonomisk status i udenlandske studier associeret med øget hyppighed af både DS og IM. Ophobede tilfælde af DS, såkaldte clustre, synes at være et reelt fænomen, hvor epidemiologien er forenelig med, at infektion med EBV kunne spille en rolle. Det er for eksempel påvist, at af seks mulige undertyper af EBV var alle otte medlemmer af et DS-cluster inficeret med samme undertype. Forklaringen herpå kunne være, at infektion med specielle varianter af EBV disponerer for udvikling af DS. De større clustre af DS, der hyppigt kaldes epidemier - mest kendt er »Færø-epidemien« - har altid udviklet sig i isolerede samfund, hvor der i en periode har været stationeret mange soldater. Sådanne epidemier vil kunne forklares med en udbredt spredning af EBV fra soldaterne til den voksne, indfødte befolkning (1, 3).

EBV kan forklare andre elementer af den karakteristiske epidemiologi ved DS (3) og er tilmed det eneste kendte virus, hvormed stort set alle DS-patienter - men ikke kontrolpersoner - er inficeret. Dette har været kendt i en lang årrække og er bekræftet i alle nyere undersøgelser. Man har i disse undersøgelser også vist, at 100 % af de nydiagnosticerede DS-patienter, der aldrig har fået immunsupprimerende behandling, er inficerede med EBV, samt at en nylig overstået akut EBV-infektion aldrig er blevet påvist hos DS-patienter (3, 5). I et nyere prospektivt studium fra USA har man vist sammenhæng mellem forhøjet antistofniveau mod EBV og senere udvikling af DS (7). På trods af at serologisk reaktivering af EBV ikke blot forekommer hos DS-patienter, er det især set i forbindelse med sygdomsaktivitet og specielt i de første par år efter DS-diagnosen (8). Ligeledes er den cellulære immunitet i form af EBV-specifikke CD8+ T-celler øget hos DS-patienter i forhold til hos raske kontrolpersoner.

Hvorvidt reguleringen af den latente infektion med EBV er anderledes hos DS-patienter, vides ikke, men EBV-inficerede B-celler fra DS-patienter har en klart øget tilbøjelighed til spontant at reaktiveres, hvilket muliggør spontan etablering af EBV-inficerede cellelinjer in vitro. Dette ses også ved akut IM. Elektronmikroskopiske undersøgelser af sådanne cellelinjer har vist, at de foruden EBV-partikler også producerer retroviruspartikler, der har vist sig at være endogene, dvs. kodet for vores af eget genom. Disse virus forekommer i blod fra DS-patienter i aktive sygdomsfaser.

Den ultimative indikation for, at et specifikt agens er involveret i patogenesen ved DS vil være muligheden for at indvirke på det kliniske sygdomsforløb med et specifikt kemoterapeutikum. Stoffet aciclovir er særdeles virksomt mod replikation af herpes simplex-virus (HSV) og varicella zoster-virus (VZV) og har nogen effekt mod cytomegalovirus (CMV)-replikation. Dette er dog virus, der ikke er seriøse kandidatvirus (3). De nyere medlemmer af herpesvirusfamilien som human herpesvirus (HHV)-6, HHV-7 og HHV-8 påvirkes stort set ikke af aciclovir, hvorimod EBV-replikationen hæmmes i nogen grad (specifik antiviral terapi mod EBV findes ikke).

Et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret behandlingsstudium med valaciclovir - der i kroppen omdannes til aciclovir - har været gennemført på Universitetshospitalet i Århus og Sahlgrenska Sjukhuset i Göteborg. Ved behandlingsforsøget har man påvist en signifikant hæmning af nye MRI-læsioner hos DS-patienter med høj sygdomsaktivitet (9).

Hvorvidt en eventuel sammenhæng mellem sygdomsforværrelse og reaktivering af EBV-infektionen er kausal eller blot en sekundær association, er foreløbig uafklaret. Der er derfor et klart behov for at gennemføre forløbsstudier, hvor EBV-serologien sammenholdes med sygdomsaktiviteten, både klinisk og især ved hjælp af MRI-studier. Det foreliggende kliniske materiale, der er indsamlet i forbindelse med det dansk-svenske behandlingsstudium, er fore løbig under udredning og kan eventuelt belyse en potentiel sammenhæng. I forbindelse med serologisk reaktivering af EBV hos DS-patienter med øget sygdomsaktivitet har man i et arbejde påvist EBV-DNA i serum, hvorimod dette ikke kunne påvises hos DS-patienter, der var i inaktiv sygdomsfase, eller hos raske personer. EBV-DNA er yderst sjældent blevet påvist i spinalvæske hos DS-patienter. I hjernevæv og i væv fra rygmarven synes EBV at forekomme i samme omfang og med samme lokalisation hos DS-patienter som hos raske kontrolpersoner. Disse negative fund har ofte været taget som udtryk for, at EBV ingen rolle spillede for DS. Hvis EBV-infektion spiller en rolle ved DS, vil de mekanismer, der udløser sygdommen, altså finde sted uden for centralnervesystemet. Dette er i høj grad foreneligt med en autoimmun patogenese af sygdommen.

Konklusion

De epidemiologiske studier og observationer peger således på, at EBV kunne spille en rolle for udviklingen af DS. Fundet af antistoffer mod EBV hos stort set alle DS-patienter ville være forenelig med en årsagssammenhæng, hvorimod en antistofforhøjelse ikke blot forekommer mod EBV, men også mod HHV-6 og mod enkelte andre virus, herunder virus, som kan udelukkes at være årsag til DS. Ud over kronisk antigenstimulation kan antistofforhøjelsen hos DS-patienter måske have grundlag i ændret immunregulering.

Den øgede tendens til spontandannelse af cellelinjer i lymfocytter fra DS-patienter, der producerer EBV-partikler og endogene retrovirus, må betragtes som et interessant fænomen, hvis betydning foreløbig ikke kan vurderes.

Det antivirale behandlingsstudium kræver en opfølgning. Hvis den positive effekt af valaciclovir kan bekræftes, peger det på, at et medlem af herpesvirusfamilien er involveret i DS-patogenesen, idet stoffet ikke har nogen kendt immunologisk aktivitet.

Samlet må man konkludere at på trods af de mange fund, som associerer DS med en sen EBV-infektion, er det yderst vanskeligt at afklare, om infektionen er en forudsætning for udvikling af DS. Et sådant spørgsmål kan vel kun afgøres, hvis en fremtidig vaccine mod EBV bevirker, at de vaccinerede personer ikke får DS.

Reprints: Mette Munch , Aarhus Universitet, Institut for Medicinsk Mikrobiologi og Immunologi.

Antaget den 26. september 2002.
Aarhus Universitet, Institut for Medicinsk Mikrobiologi og Immunologi.