Er de nye antihypertensiva bedre end de gamle?

Behandlingen af patienter med hypertension er fortsat omdiskuteret. Et væsentligt problem har været, at der hidtil har manglet morbiditets- og mortalitetsstudier til at belyse den forebyggende effekt af »nyere« medikamenter som angiotensinkonverterende enzym (ACE)- hæmmere, kalciumantagonister og alfablokkere sammenlignet med diuretika og betablokkere. Resultaterne fra de prospektive og randomiserede kliniske studier CAPPP, STOP-2, NORDIL, INSIGHT og den ene arm af ALLHAT med i alt ca. 58.000 midaldrende og ældre patienter med essentiel hypertension er nu publiceret. Slutresultaterne i alle disse studier viste, at det primære effektmål, summen af kardiovaskulær død, apopleksi og AMI, eller summen af dødelig koronarsygdom og AMI, var det samme uafhængigt af, hvilket medikament der blev givet. Reduktionen i forventede kardiovaskulære komplikationer synes derfor afhængig af den blodtrykssænkende effekt af et veltolereret medikament uanset klasse.

I løbet af de seneste år har resultaterne fra tre studier, STONE (1), SYST-EUR (2) og SYST-CHINA (3) (Tabel 1 ) vist, at behandling af hypertension med kalciumantagonister reducerer kardiovaskulære komplikationer mere end placebobehandling gør. Indtil for nylig har der imidlertid manglet morbiditets- og mortalitetsstudier, som har sammenlignet effekten af »nyere« medikamenter, såsom angiotensinkonverterende enzym (ACE)-hæmmere, kalciumantagonister og alfablokkere med behandling med diuretika og betablokkere.

De prospektive, randomiserede, kliniske studier CAPPP (4), STOP-2 (5), NORDIL (6), INSIGHT (7) og en arm af ALLHAT (8) er nu blevet publiceret (Tabel 2 ). Målet med denne oversigt er at vurdere resultaterne af disse studier, hvori der har deltaget ca. 58.000 midaldrende og ældre hypertensionspatienter. I disse studier har man sammenlignet effekten af ACE-hæmmere, kalciumantagonister og alfablokkere med diuretika og betablokkere i behandlingen af patienter med essentiel hypertension. Diuretika har været af thiazidtypen med eller uden supplerende amilorid eller chlortalidon, og betablokkerne har hovedsagelig været atenolol eller metoprolol.

Karakteristika for CAPPP, STOP-2, NORDIL, INSIGHT og ALLHAT

CAPPP-studiet (4) inkluderede yngre og midaldrende hypertonikere (Tabel 2), 67.239 patientår blev akkumuleret over gennemsnitlig 6,1 år. Der indtraf 698 primære effektmål. Hos blot 27 patienter var opfølgning ikke mulig. Blodtrykket var ca. 160/100 mmHg ved randomisering. Captopril blev givet 1-2 gange per døgn. Blodtrykket blev reduceret til ca. 150/90 mmHg, men med 3-6 mmHg mindre effekt i captoprilgruppen end i diuretika/betablokkergruppen.

STOP-2 (5) inkluderede kun ældre hypertonikere (Tabel 2), som alle blev fulgt op. Efter 33.249 patientår var 659 patienter døde af kardiovaskulær årsag (primært effektmål). Primær-analysen blev foretaget mellem diuretika/betablokker behandlede (n = 2.213) versus patienter, der var behandlet med »nye« medikamenter (n = 4.401). Blodtrykket blev sænket fra ca. 194/98 mmHg til ca. 160/80 mmHg, blodtryksreduktionen var den samme i alle subgrupper (Boks 1 ).

NORDIL (6) randomiserede hovedsagelig midaldrende patienter med en gennemsnitsalder på ca. 60 år (Tabel 2). Efter gennemsnitlig 4,5 år (48.992 patientår) manglede man informationer hos blot 21 patienter. I alt havde 803 patienter opnået et primært effektmål. Blodtrykket blev reduceret fra ca. 174/106 mmHg til ca. 150/88 mmHg med ca. 3 mmHg mindre sænkning af det systoliske blodtryk i diltiazemgruppen.

INSIGHT (7) blev gennemført i ni vesteuropæiske lande, heriblandt Danmark, Sverige og Norge samt Israel (Tabel 2). Patienterne havde en gennemsnitsalder på 65 år og måtte kvalificere sig med mindst én yderligere risikofaktor for kardiovaskulær sygdom. Den hyppigste var højt S-kolesterol (52%). I alt 75% af patienterne var i randomiseret behandling ved de 382 primære effektmål er, som inkluderede 38 nyopståede tilfælde af hjertesvigt. Der var 2,4% af patienterne, som ikke blev fulgt op. Blodtrykket blev reduceret fra 173/99 mmHg til 138/82 mmHg i både nifedipin-OROS »(Oralt Osmotisk System)« og diuretikagruppen.

ALLHAT (8) har en hovedarm med chlortalidon (n=15.268) som sammenlignes med tre andre arme (Tabel 2) inklusive doxazosin (n=9.067). Patienterne måtte kvalificere sig ved at have mindst én anden risikofaktor for kardiovaskulær sygdom og var i gennemsnit 67 år gamle. Blodtrykket var ved start 145/83 mmHg, tidligere antihypertensiv behandling (90% af patienterne) blev seponeret, og trykket blev reduceret til lidt under 140/80 mmHg med 2-3 mmHg lavere systolisk blodtryk på chlortalidon end doxazosin. Ved afslutning af doxazosinarmen efter gennemsnitlig 3,3 års opfølgning havde tilsammen 973 patienter i chlortalidon- og doxazosinarmene opnået et primært effektmål. Ca. 3,5% af patienterne kunne ikke følges op.

Hovedresultater i CAPPP, STOP-2, NORDIL, INSIGHT og ALLHAT

Noget overraskende (Tabel 3 ) var der ingen forskelle mellem »nyere« blodtrykssænkende behandling og veldokumenteret behandling med diuretika/betablokker. Hvis det statistiske krav til manglende forskel vedrørende det primære effektmål (non-inferiority ) blev sat til en forskel <2% (7), så var dette krav opfyldt i alle studier. Captopril, lisinopril/ramipril, felodipin/isradipin, diltiazem, nifedipin OROS og doxazosin var lige så effektive som diuretika/betablokkere til at forebygge de hyppigste hypertensive komplikationer, hovedsagelig kardiovaskulær død, apopleksi og AMI.

Ingen af studierne viste nogen forskel i totalmortalitet mellem de forskellige medikamentelle alternativer. Visse forskelle blev dog observeret vedrørende enkelte sekundære effektmål. I CAPPP var der en større hyppighed af apopleksi under captopril- end under diuretika/betablokkerbehandling (p=0,044). I STOP-2 var der ved ACE-hæmmerbehandling færre tilfælde af AMI (p=0,018) og hjertesvigt (p=0,025) sammenlignet med kalciumantagonister. I NORDIL var der færre tilfælde med apopleksi under diltiazembehandlingen (p=0,040). I INSIGHT var der flere fatale AMI, men ikke flere AMI totalt på nifedipin, og ligeledes flere patienter med hjertesvigt. I ALLHAT modtog flere patienter, der fik doxazosin, behandling for hjertesvigt og angina pectoris (p<0,001 for begge), og der var flere tilfælde af apopleksi (p=0,04).

Kommentarer

Resultater fra prospektive og kontrollerede, kliniske studier bør generelt bedømmes ud fra testning af primærhypoteser. Det primære effektmål, altså summen af kardiovaskulær død, apopleksi, AMI eller summen af dødelig koronarsygdom og AMI var den samme - uafhængig af medikamenttypen - i alle fem studier. Det ser derfor ud til at reduktionen af kardiovaskulære komplikationer er afhængig af den blodtrykssænkende effekt af medikamenteringen uafhængig af klasse (Boks 2 ).

Resultaterne fra testning af sekundære hypoteser må tolkes med forsigtighed. I CAPPP og ALLHAT angiver forfatterne, at de små, observerede forskelle i apopleksi og angina pectoris mellem de forskellige medikamentelle grupper formentlig kan forklares af forskelle i gruppenes blodtryksreduktion.

Bedre forebyggelse af AMI og hjertesvigt i STOP-2 ved anvendelse af ACE-hæmmer er observeret i flere undersøgelser og bliver i øjeblikket testet i et stort igangværende studie (10). Den forebyggende effekt af diltiazem på apopleksi (og en tendens til dette for nifedipin) til trods for en noget mindre blodtrykssænkende effekt kan ikke umiddelbart forklares. Der var ingen tilsvarende reduktion i hjerteinfarkt, men en ikke-signifikant tendens til en højere forekomst i kalciumantagonistgrupperne (Boks 3 ).

I ALLHAT blev der udført hyppige interimsanalyser og doxazosinarmen blev afbrudt fordi det efter ca. tre år blev fundet usandsynligt (futility ), at doxazosin skulle være forskellig fra chlortalidon mht. forebyggelse af dødelig koronarsygdom og apopleksi. Forfatterne inkluderede også i deres begrundelse (8), at flere doxazosinpatienter havde behov for hjertesvigtsbehandling, et resultat, som dels kunne forklares ud fra forskellen i blodtryk og dels ved at chlortalidon ikke uventet ville modvirke hjertesvigt, som mange ALLHAT-patienter med tidligere hjerteinfarkt eller venstre ventrikelhypertrofi (8) var i risiko for at udvikle.

I alle studier blev der fundet overraskende små forskelle mellem medikamenterne med hensyn til bivirkninger, men med en klar tendens til forventelige bivirkninger, såsom ankelødemer og hovedpine i nifedipinarmen og elektrolytforstyrrelser i diuretika-armen i INSIGHT, samt hoste ved ACE-hæmmerbehandling (4-8). En stor del af de registrerede »bivirkninger« er formentlig ikke forårsaget af studiemedikamenterne - idet undersøgelser har vist, at patienterne får en bedre livskvalitet ved mere intens og korrekt blodtrykssænkende behandling (11).

Der var også små forskelle mellem andelen af patienter, som forblev på randomiseret behandling i de forskellige studier. Patientopfølgningen var højest (op til 100%) i de skandinaviske studier (4-6), hvilket tyder på, at valg af studiedesign (Tabel 1) har haft mindre betydning, også set i lyset af ens effekter på det primære effektmål i alle studierne.

Efter publikationerne af disse fem studier med principielt samme resultat er en logisk konklusion, at blodtrykket bør sænkes med medicinsk behandling, som tolereres. For at nå det internationalt anerkendte behandlingsmål for blodtrykket <140/90 mmHg (12, 13), må der ofte gives to eller flere medikamenter i kombination (14). Alle de vanlige præparatgrupper bør være tilgængelige. Det anbefales i dag både mht. tolerance og effektivitet, at man kombinerer moderate doser frem for at øge doseringen af det enkelte præparat.

Imidlertid pågår der flere store studier, som sammenligner forskellige medikamenter, blandt andet VALUE, ASCOT, LIFE og SCOPE. Sammenligning af kalciumantagonist med angiotensin-II-antagonist, henholdsvis amlodipin og valsartan, udføres hos højrisikohypertonikere i VALUE (10). Sammenligning af behandlingsregimer, såsom diuretikum + betablokker versus kalciumantagonist + ACE-hæmmer (amlodipin + perindopril) undersøges i ASCOT (15). Angiotensin-II-antagonist undersøges med losartan versus betablokker i LIFE hos patienter med venstre ventrikelhypertrofi (16) og med candesartan versus placebo i SCOPE (17) hos ældre med mild hypertension. Effekten af supplerende behandling med statiner ved relativt normalt kolesterolniveau undersøges i ALLHAT (8) og ASCOT (15).

De fleste store interventionsstudier af hypertension inkluderer kun få patienter med etableret aterosklerotisk sygdom og hypertension. De overbevisende resultater i HOPE-studiet (18) med en markant mortalitetsreduktion i ramiprilarmen tyder dog på, at ACE-hæmmerne, i det mindste indtil yderligere studier foreligger, må anbefales som førstevalgspræparater ved sekundær profylaktisk behanding af hypertension hos patienter med etableret aterosklerose.

Ellers tyder de omtalte nyere studier på, at reduktionen i blodtrykket er det væsentligste, og at der findes flere grupper af antihypertensiva, som kan anvendes. Ofte er kombinationsbehandling med flere præparater nødvendig for at opnå målet. Hvilket præparat eller hvilke præparater, der anvendes, må således være en individuel bedømmelse, afhængig af patienten, eventuelle andre sygdomme eller risikofaktorer, bivirkninger og pris (19).

Per R. Hildebrandt , kardiologisk-endokrinologisk klinik E, H:S Frederiksberg Hospital, DK-2000 Frederiksberg. E-mail: ph@fh.hosp.dk

Antaget den 4. juli 2001.

H:S Frederiksberg Hospital, kardiologisk-endokrinologisk klinik E, Ullevål Sykehus, Oslo, hjertemedisinsk avdeling, Haukeland Sykehus, Bergen, hjerteavdelingen, og Universitetssykehuset i Uppsala, Uppsala, geriatrisk avdeling.

Litteratur

1. Gong L, Zhang W, Zhu Y, Zhu J, Kong D, Pagé V et al. Shanghai trial of nifedipine in the elderly (STONE). J Hypertens 1996; 14: 1237-45.
2. Staessen JA, Fagard R, Thijs L, Celis H, Arabidze GG, Birkenhöger WH et al. Randomised double-blind comparison of placebo and active treatment for older patients with isolated systolic hypertension. Lancet 1997; 350: 757-64.
3. Liu L, Wang JG, Gong L, Liu G, Staessen JA for the Systolic Hypertension in China (Syst-China) Collaborative Group. Comparison of active treatment and placebo in older Chinese patients with i solated systolic hypertension. J Hypertens 1998; 16: 1823-9.
4. Hansson L, Lindholm LH, Niskanen L, Lanke J, Hedner T, Niklason A et al for the Captopril Prevention Project (CAPPP) study group. Effect of angiotensin-converting-enzyme inhibition compared with conventional therapy on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension: the Captopril Prevention Project (CAPPP) randomised trial. Lancet 1999; 353: 611-6.
5. Hansson L, Lindholm LH, Ekbom T, Dahløf B, Lanke J, Scherstén B et al for the STOP-Hypertension-2 study group. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study. Lancet 1999; 354: 1751-6.
6. Hansson L, Hedner T, Lund-Johansen P, Kjeldsen SE, Lindholm LH, Syvertsen JO et al for the Nordil Study Group. Results of the Nordic Diltiazem (NORDIL) Study. Effects of calcium antagonist-based treatment versus diuretics and beta-blockers on cardiovascular morbidity and mortality in hypertension. Lancet 2000; 356: 359-65.
7. Brown M, Palmer CR, Castaigne A, de Leeuw PW, Mancia G, Rosenthal Tet al. Morbidity and mortality in 6321 patients randomised to double-blind treatment with once-daily calcium channel blockade or diuretic in the International Nifedipine GITS Study: Intervention as a Goal in Hypertension Treatment (INSIGHT). Lancet 2000; 356: 366-72.
8. Davis BR, Furberg CD, Wright JT, Cutler JA, Alderman M, Black H et al. for the ALLHAT Investigators. Major cardiovascular events in hypertensive patients randomized to doxazosin vs chlorthalidone. The Antihypertensive and Lipid Lowering treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA 2000; 283: 1967-75.
9. Hansson L, Hedner T, Dahløf B. Prospective Randomized Open Blinded End-point (PROBE) Study: a novel design for intervention trials. Blood Pressure 1992; 1: 113-9.
10. Mann J, Julius S for the VALUE Trial Group. The Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation (VALUE) trial of cardiovascular events in hypertension. Blood Press 1998; 7: 176-83.
11. Wiklund I, Halling K, Rydén-Bergsten T, Fletcher A on behalf of the HOT Study Group. Does lowering the blood pressure improve the mood? Blood Pressure 1997; 6: 357-64.
12. Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. The sixth report of Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of high blood pressure. Arch Intern Med 1997; 157: 2413-46.
13. Guidelines Subcommittee. 1999 World Health Organization - International Society of Hypertension guidelines for the management of hypertension. J Hypertens 1999; 17: 151-83.
14. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, Dahløf B, Elmfeldt D, Julius S et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet 1998; 351: 1755-62.
15. Dahløf B, Sever PS, Poulter NR, Wedel H on behalf of the ASCOT Steering Committee. The Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT). Am J Hypertens 1998; 11: 9.
16. Kjeldsen SE, Dahløf B, Devereux RB, Julius S, Faire UD, Fyhrquist F et al for the LIFE Study Group. Lowering of blood pressure and predictors of response in patients with left ventricular hypertrophy. Am J Hypertens 2000; 13: 899-906.
17. Hansson L, Lithell H, Skoog I, Baro F, Brnki CM, Breteler M et al. Study on COgnition and Prognosis in the Elderly (SCOPE). Blood Pressure 1999; 8: 177-83.
18. Yusuf S, Sleight P, Pouge J, Bosch J, Davies R, Dagenais G. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigator. N Engl J Med 2000; 342:145-53.
19. Jacobsen IA, Bang LE, Borrild NJ, Feldt-Rasmussen BF, Hansen HS, Ibsen H et al. Hypertensio arterialis. Ugeskr Læger 1999; 161 (suppl 9): 1-28.