Er højt indtag af grøntsager og frugt forbundet med nedsat risiko for cerebrovaskulær sygdom?

Evidensen for, at grøntsager og frugt nedsætter risikoen for cerebrovaskulær sygdom (CVD), bygger på ni kohorteundersøgelser, som alle har vist en risikoreduktion i gruppen med et højt indtag af grøntsager og/eller frugt i de bedst gennemførte undersøgelser med omkring 30%, sammenlignet med gruppen med lavt indtag. Mange af undersøgelserne har desuden påvist en dosis-respons-sammenhæng. Det vides ikke, om specifikke grøntsager og frugt eller særlige indholdsstoffer er specielt gavnlige. Et højt indtag af grøntsager og frugt bør derfor anbefales for at nedsætte risikoen for CVD.

Hvert år rammes godt 10.000 danskere af cerebrovaskulær sygdom (apoplexia cerebri = slagtilfælde, stroke ). Det er hyppigst ældre mennesker, der rammes af en cerebrovaskulær sygdom (CVD), men omkring 15% er under 60 år. Op imod hver fjerde patient dør inden for det første år, og mange overlevende har svære handicap.

Et øget indtag af grove kornprodukter, grøntsager og frugt samt fisk og et nedsat indtag af mættet fedt samt sukker og salt nedsætter sygeligheden og dødeligheden af mange livsstilssygdomme. I forebyggelsen af livsstilssygdomme, herunder også CVD, har fokus primært været rettet mod et reduceret indtag af »faste« fedtstoffer (mættet fedt og transfedt i mejeriprodukter, margarine og kødprodukter) og et nedsat indtag af salt. Et øget indtag af grøntsager og frugt har i denne forbindelse ikke fået tilsvarende opmærksomhed til trods for, at denne fødevaregruppe er rig på en række bioaktive indholdsstoffer, der må formodes at kunne nedsætte risikoen for CVD.

I denne systematiske gennemgang fokuseres på den videnskabelige evidens for sammenhængen mellem indtaget af grøntsager og frugt og risikoen for CVD.

Materiale og metoder

I nærværende, systematiske gennemgang inkluderes prospektive undersøgelser, hvor indtaget af grøntsager og/eller frugt er målt kvantitativt (enten i form af hyppighed eller mængde), og hvor effektmålet er risikoen for CVD (I 60-I 64 i henhold til ICD 10 omfattende subaraknoidalblødning, intracerebral blødning, cerebralt infarkt og ikketypebestemt stroke ). Undersøgelser af biologiske markører for indtaget af grøntsager og frugt, f.eks. blodets indhold af vitamin C eller β-karoten, er ikke inkluderet, da disse undersøgelser også omfatter personer med høje farmakologiske indtag af de pågældende markører, og derfor ikke er et udtryk for indtaget af grøntsager og frugt. Undersøgelser af effekten på risikofaktorer for CVD, f.eks. blodtryk og serumkolesterol, er ikke søgt systematisk. Kun prospektive undersøgelser er medtaget. Prospektive undersøgelser er et bedre design end retrospektive case-kontrol-undersøgelser, da risikoen er stor for, at personer med CVD vil rapportere deres indtag anderledes end raske (recall bias ).

PubMed er anvendt som søgedatabase og søgeordene var: diet, fruit, vegetables, cerebrovascular disorders, stroke og cardiovascular disease . Databasesøgningen blev komplementeret med søgning i Cochrane-databasen og med mulige relevante studier fra referencelisten i de refererede artikler og i oversigtsartikler. Denne proces blev fortsat, indtil der ikke kom flere referencer frem. Relevante Cochrane-gennemgange, der omhandlede sammenhængen med grøntsager og frugt, kunne ikke identificeres.

Resultater

Der er ikke publiceret interventionsundersøgelser af effekten af øget indtag af grøntsager og frugt på risiko for CVD. I enkelte interventionsundersøgelser har man påvist, at et øget indtag af grøntsager og frugt kan forbedre risikofaktorer for CVD, f.eks. forbedre lipidprofilen og nedsætte blodtrykket [1-5]. Evidensen for, at grøntsager og frugt nedsætter risikoen for CVD, bygger derfor hovedsaglig på observationelle studier (Tabel 1 ).

Af ni kohorteundersøgelser med CVD som effektmål har man i fem undersøgelser beregnet risikoen for et samlet indtag af grøntsager og frugt [6-10], mens seks undersøgelser desuden eller kun har medtaget separate risikoberegninger for indtaget af grøntsager og frugt [8, 9, 11-14]. I alle studierne påvises en risikoreduktion i gruppen med højt indtag af grøntsager og/eller frugt sammenlignet med gruppen med lavt indtag, som i flere tilfælde er signifikant.

I de to metodologisk bedst gennemførte undersøgelser, en amerikansk undersøgelse baseret på poolede data fra Professionals' Follow-Up Study og Nurses' Health Study [9], og en dansk undersøgelse baseret på kohorten i undersøgelsen »Kost, Kræft og Helbred« [8], fandtes risikoreduktioner på omkring 30% i højeste indtagskvintil for grøntsager og frugt sammenlignet med laveste indtagskvintil. I begge undersøgelser var sammenhængen signifikant med indtaget af frugt, men ikke med indtaget af grøntsager. I de øvrige undersøgelser har man ikke fundet en entydig, stærkere sammenhæng med frugtindtaget end med grøntindtaget. Der er i de fleste undersøgelser en dosis-respons-sammenhæng mellem indtaget af grøntsager og frugt og risiko inden for de undersøgte indtagsintervaller, som varierer mellem 200 og 800 g (1. og 5. kvintil; median: 400-500) om dagen (inkl. juice) i USA, noget højere end indtaget i Danmark (2000/2001) på mellem 200 og 500 g (median 400 g) om dagen. I den amerikanske undersøgelse har man beregnet, at risikoen for iskæmisk cerebrovaskulær sygdom (ICVD) nedsættes med 6%, hver gang indtaget af grønt-sager og frugt øges med en portion (80 g). I den danske undersøgelse fandt man, at hos personer med et indtag af grøntsager og frugt svarende til anbefalingen (> 600 g om dagen; denne mængde indtages kun hos 12% af den voksne danske befolkning) var risikoreduktionen for ICVD 47%.

I tre studier oplyses kun om sammenhængen med ICVD [8-10], mens fire studier også oplyser data for sammenhæng med hæmoragisk cerebrovaskulær sygdom (HCVD) [7, 11, 13, 14]. Den inverse sammenhæng mellem indtaget af grøntsager og frugt og risiko synes at være til stede både for iskæmi og for hæmoragi. Kun i en undersøgelse oplyser man data for sammenhængen med subaraknoidalblødning [11] - i de øvrige undersøgelser er subaraknoidalblødning inkluderet i total CVD.

Der kan ikke konkluderes på en eventuel sammenhæng mellem indtaget af specifikke grøntsager og frugt og risiko for CVD, som kun er undersøgt i få undersøgelser.

Diskussion

Denne systematiske gennemgang viser en konsistent sammenhæng mellem en kost med et højt indhold af grøntsager og frugt og nedsat risiko for CVD.

Der er påvist flere uafhængige modificerbare risikofaktorer for CVD, bl.a. forhøjet blodtryk, dyslipidæmi, rygning, fysisk inaktivitet, abdominal fedme, diabetes og excessivt alkoholindtag [1 5]. Det er således vist, at risikoen for ICVD og HCVD er direkte forbundet med højden af det diastoliske og systoliske blodtryk [16], og at medikamentel, antihypertensiv behandling nedsætter risikoen [17] i stigende grad med tiltagende blodtryksænkning [18]. Højt totalkolesterol og low density lipoprotein (LDL)-kolesterol samt lavt high density protein (HDL)-kolesterol er forbundet med øget risiko for ICVD [19], og behandling med statiner nedsætter risikoen [20].

Det er især virkningen på blodtryk og lipidprofil, der er lagt til grund for en forklaring af virkningen af grøntsager og frugt på risikoen for CVD. I interventionsstudier har det vist sig, at et øget indtag af grøntsager og frugt, herunder et indtag af rent vegetabilske diæter, fører til en forbedret lipidprofil [2, 3] og nedsat blodtryk [1, 4, 5].

Denne gennemgang har vist en, i flere undersøgelser statistisk signifikant, nedsat risiko for såvel ICVD som HCVD ved et højt indtag af grøntsager og/eller frugt. Det er formentlig et udtryk for, at de risikofaktorer, der især påvirkes af kostsammensætningen, ikke har en klar og entydig sammenhæng med denne patologiske opdeling af CVD.

Grøntsager og frugt har et højt indhold af karotenoider, vitamin C, folat, kostfibre, flavonoider, kalium og magnesium, som alle kan ses som mulige årsager til den lavere risiko for CVD ved et højt indtag af grøntsager og frugt. Vitamin C, karotenoider og flavonoider er antioxidanter, som kan hæmme oxidationen af LDL-kolesterol [21], og derved forsinke udviklingen af aterosklerose [22]. Folat eller lavt homocystein i blodet, i forbindelse med et øget folatindtag, kan bedre funktionen af karendothelet [23, 24]. Vandopløselige kostfibre kan nedsætte total- og LDL-kolesterol og kan bedre glukoseomsætningen [25]. Kalium og magnesium kan nedsætte blodtrykket [26, 27], og kalium kan desuden nedsætte blodpladeaggregation samt migration og proliferation af glatte muskelceller i karvæggen [28].

I velgennemførte kohorteundersøgelser har der imidlertid ikke vist sig en overbevisende sammenhæng mellem indtaget af enkeltnæringsstoffer og sygdomsforekomst [11, 29-32], ligesom kontrollerede interventionsundersøgelser, hvor næringsstofferne blev indtaget som tilskud (i store doser), ikke har ændret sygdomsforekomst [33], eller ikke har påvirket risikofaktorer tilstrækkeligt til at forklare de risikoreduktioner, der er påvist i kohorteundersøgelser [25-27]. Det er imidlertid vanskeligt at undersøge og vurdere betydningen af et enkeltnæringsstof i kosten for sygdomsrisiko. Det skyldes bl.a. en stor naturlig variation i indholdet af næringsstoffet i samme variant af frugt og grønt, mangelfulde og upræcise data i indholdet af mange af næringsstofferne, en udtalt samvariation i indtaget næringsstofferne, og det forhold, at mange næringsstoffer interagerer på forskellige niveauer af deres omsætning i kroppen. Det er meget sandsynligt, at flere af de mange tusinde kendte og ukendte næringsstoffer i grøntsager og frugt bidrager til en nedsat sygdomsrisiko, og at virkningen derfor kun er til stede, hvis de indtages samlet i grøntsager og frugt.

Ud over en (mere eller mindre) mangelfuld identifikation og usikker diagnostik af cases, upræcise målinger af indtag, lang tid mellem måling af indtag og sygdomsdebut og upræcise og forskellige definitioner af grøntsager og frugt, er det især konfounding og samvariation, der volder problemer for tolkningen af de refererede undersøgelser.

Konfounding opstår, fordi indtaget af grøntsager og frugt kan være markør for andre livsstilsfaktorer, som er den faktiske årsag til den nedsatte risiko. Personer med et højt indtag af grøntsager og frugt er f.eks. mere sundhedsbevidste, ryger mindre, dyrker mere motion, indtager oftere kosttilskud og er bedre uddannede. Selv om alle de opgivne risikoreduktioner er statistisk kontrolleret for (oftest groft opdelte) konfoundere, er det meget forskellige konfoundere, der er korrigeret for (og kan korrigeres for) - og der er altid risiko for ikkeerkendte konfoundere (residual confounding ). Risikoestimaterne kan dog også blive for konservative, hvis de faktorer, der korrigeres for (f.eks. blodtryksforhøjelse eller serumkolesterol) er involveret i kausalitetskæden mellem indtag og sygdom. Samvariation, som er beslægtet med konfounding, skyldes den indbyggede sammenhæng, der er i kostens sammensætning. Karakteristiske samvariationer er en omvendt sammenhæng mellem indtaget af grøntsager og frugt og indtaget af fedt, og en positiv sammenhæng mellem indtaget af grøntsager og frugt og indtaget af fisk og vin.

Det skal afslutningsvis understreges, at der i kohorteundersøgelser kun kan påvises statistiske sammenhænge og ikke kausale sammenhænge. En kausal sammenhæng er dog mere sandsynlig, når følgende kriterier vedrørende en association er opfyldt [34]: 1) konsistens; forskellige studiedesigns og studier i forskellige populationer fører til samme resultat, 2) styrke; sammenhængen mellem risikofaktor og sygdomsforekomst er stærk, 3) specificitet; personer med sygdom er i besiddelse af den pågældende risikofaktor, 4) tidsmæssig sammenhæng; risikofaktoren er til stede, før sygdommen optræder og 5) kohærens; sammenhængen har biologisk troværdighed.

Hvad angår grøntsager og frugt er de fleste af disse kriterier opfyldt (med undtagelse af specificitet, som kan være vanskelig at eftervise for en sammenhæng mellem en kostfaktor og livsstilssygdom, som følge af en mulig langvarig tidshorisont for udviklingen af CVD og kostændringer i forbindelse med debut af CVD).

Konklusion

Den samlede videnskabelige evidens er stærk for, at et øget indtag af grøntsager og frugt med op til omkring 800 g om dagen vil nedsætte risikoen for CVD, hvilket påvises med en risikoreduktion på omkring 30% i de bedst gennemførte studier. Forebyggelse af CVD bør derfor, ud over tidlig opsporing og behandling af hypertension, diabetes og dyslipidæmi samt rygeophør og øget fysisk aktivitet, omfatte et øget indtag af grøntsager og frugt.

Lars F. Ovesen, Hjerteforeningen, DK-1127 København K. E-mail: lovesen@hjerteforeningen.dk

Antaget: 24. januar 2005

Interessekonflikter: Ingen angivet

1. Appel LJ, Moore TJ, Obarzanek E et al. A clinical trial of the effects of dietary patterns on blood pressure. N Engl J Med 1997;336:1117-24.
2. Barnard ND, Scialli AR, Bertron P et al. Effectiveness of a low-fat vegetarian diet in altering serum lipids in healthy premenopausal women. Am J Cardiol 2000;85:969-72.
3. Jenkins DJA, Popovich DG, Kendall CWC et al. Effect of a diet high in vegetables, fruit, and nuts on serum lipids. Metabolism 1997;46:530-7.
4. John JH, Ziebland S, Yudkin P et al. Effects of fruit and vegetable consumption on plasma antioxidant concentrations and blood pressure: a randomised controlled trial. Lancet 2002;359:1969-74.
5. Margetts BM, Beilin LJ, Vandongen R et al. Vegetarian diet in mild hypertension: a randomised controlled trial. BMJ 1986;293:1468-71.
6. Bazzano LA, He J, Ogden LG et al. Fruit and vegetable intake and risk of cardiovascular disease in US adults: the first National Health and Nutrition Examination Survey Epidemiologic Follow-up Study. Am J Clin Nutr 2002;76:93-9.
7. Gillman MW, Cupples A, Gagnon D et al. Protective effect of fruits and vegetables on development of stroke in men. JAMA 1995;273:1113-7.
8. Johnsen SP, Overvad K, Stripp C et al. Intake of fruit and vegetables and the risk of ischemic stroke in a cohort of Danish men and women. Am J Clin Nutr 2003;78:57-64.
9. Joshipura KJ, Ascherio A, Manson JE et al. Fruit and vegetable intake in relation to risk of ischaemic stroke. JAMA 1999;282:1233-9.
10. Steffen LM, Jacobs DR, Stevens J et al. Associations of whole-grain, refined-grain, and fruit and vegetable consumption with risks of all-cause mortality and incident coronary artery disease and ischemic stroke: the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) Study. Am J Clin Nutr 2003;78:383-90.
11. Hirvonen T, Virtamo J, Korhonen P et al. Intake of flavonoids, carotenoids, vitamins C and E, and risk of stroke in male smokers. Stroke 2000;31:2301-6.
12. Keli SO, Hertog MGL, Feskens EJM et al. Dietary flavonoids, antioxidant vitamins, and incidence of stroke. Arch Intern Med 1996;154:637-42.
13. Sauvaget C, Nagano J, Allen N et al. Vegetable and fruit intake and stroke mortality in the Hiroshima/Nagasaki Life Span Study. Stroke 2003;34:2355-60.
14. Yokoyama T, Date C, Kokubo Y et al. Serum vitamin C concentration was inversely associated with subsequent 20-year incidence of stroke in a Japanese rural community. Stroke 2000;31:2287-94.
15. Straus SE, Majumdar SR, McAlister FA. New evidence for stroke prevention. JAMA 2002;288:1388-95.
16. Prospective Studies Collaboration. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet 2002;360:1903-13.
17. Staessen JA, Gasowski J, Wang JG et al. Risks of untreated and treated isolated systolic hypertension in the elderly: meta-analysis of outcome trials. Lancet 2000;355:865-72.
18. Neal B, MacMahon S, Chapman N for the Blood Pressure Lowering Trialists' Collaboration. Effects of ACE inhibitors, calcium antagonists, and other blood-pressure-lowering drugs: results of prospectively designed overviews of randomized trials. Lancet 2000;356:1955-64.
19. Sarti C, Kaarisalo M, Tuomilehto J. The relationship between cholesterol and stroke: implications for antihyperlipidaemic therapy in older patients. Drugs Aging 2000;17:33-51.
20. Law MR, Wald NJ, Rudnicka AR. Quantifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol, ischaemic heart disease, and stroke: systematic review and meta-analysis. BMJ 2003;326:1423-9.
21. Rimm EB, Stampfer MJ. The role of antioxidants in preventive cardiology. Curr Opin Cardiol 1997;12:188-94.
22. Steinberg D. Antioxidants and atherosclerosis: a current assessment. Circulation 1991;84:1420-5.
23. Mangoni AA, Sherwood RA, Swift CG et al. Folic acid enhances endothelial function and reduces blood pressure in smokers: a randomized controlled trial. J Intern Med 2002;252:497-503.
24. Woo KS, Chook P, Lolin YI et al. Hyperhomocyst(e)inemia is a risk factor for arterial endothelial dysfunction in humans. Circulation 1997;96:2542-4.
25. Brown L, Rosner B, Willet WC et al. Cholesterol-lowering effects of dietary fiber: a meta-analysis. Am J Clin Nutr 1999;69:30-42.
26. Jee SH, Miller ER, Guallar E et al. The effect of magnesium supplementation on blood pressure: a meta-analysis of randomized clinical trials. Am J Hypertens 2002;15:691-6.
27. Whelton PK, He J, Cutler JA et al. Effects of oral potassium on blood pressure. JAMA 1997;277:1624-32.
28. Young DB, Lin H, McCabe RD. Potassium's cardiovascular protective mechanisms. Am J Physiol 1995;268:R825-37
29. Ascherio A, Rimm EB, Hernan MA et al. Intake of potassium, magnesium, calcium, and fiber and risk of stroke among US men. Circulation 1998;98: 1198-204.
30. Bazzano LA, He J, Ogden LG et al. Dietary potassium intake and risk of stroke in US men and women. Stroke 2001;32:1473-80.
31. Iso H, Stampfer MJ, Manson JE et al. Prospective study of calcium, potassium, and magnesium intake and risk of stroke in women. Stroke 1999;30: 1772-9.
32. Yochum LA, Folsom AR, Kushi L. Intake of antioxidant vitamins and risk of death from stroke in postmenopausal women. Am J Clin Nutr 2000;71:476-83.
33. Vivekananthan DP, Penn MS, Sapp SK et al. Use of antioxidant vitamins for the prevention of cardiovascular disease: a meta-analysis of randomised trials. Lancet 2003;361:2017-23.
34. Bourke GJ, Daly LE, McGilvray. Interpretation and uses of medical statistics. Oxford: Blackwell Scientific Publications, 1985.