Er placebo virkelig powerless?

Placebo er latin og betyder »jeg vil behage«. Placebo benyttes i den medicinske terminologi som betegnelse for en farmakologisk neutral behandling f.eks. tabletter, der indeholder sukker, laktose eller kalk og injektioner med fysiologisk saltvand. Den almindelig opfattelse og det almindelige udtryk i medierne for placebo er »snydemedicin«. Den ene af nærværende Cochrane-bedømmelses forfattere har andetsteds gjort udførligt rede for og diskuteret anvendelsen af placebo og placeboeffekten [1, 2], og placebobegrebet er tidligere sat ind i en historisk, biologisk og klinisk sammenhæng [3]. Ifølge en ny dansk undersøgelse har omkring halvdelen af de praktiserende læger i Danmark anvendt placebobehandling inden for det seneste år [4]. Herudover indgår placebo som behandlingsarm i randomiserede, blindede undersøgelser ved afprøvning af virkningen af nye lægemidler.

Placeboeffekten er i almindelighed blevet opfattet som de subjektive og/eller objektive positive ændringer, der finder sted efter udsættelse for en placebointervention. Denne effekt har gennem tiden været tilskrevet en række forskellige psykologiske og biologiske forhold, såsom læge-patient-forholdets suggestibilitet, graden af patientens håb, motivation og tidligere positive erfaringer, udvikling af en positiv forventningsadfærd hos patienten og af konditionerede reflektoriske reaktioner samt sekretion af endogene opioider (endorfiner).

Med udvikling af de randomiserede kliniske undersøgelser fulgte parallelt undersøgelser af selve placeboeffekten. Fra midten af 1950'erne publiceredes flere studier, hvori man dokumenterede placeboeffektens styrke. Især den første egentlige metaanalyse af placeboeffekten [5] har helt op til vor tid været med til at underbygge den antagelse, at henved en tredjedel af alle patienter reagerer positivt på behandling med placebo. Funktionelle tilstande som astma, migræne, inflammatoriske tarmsygdomme, hypertension, kvalme, smerter, rygning og overvægt er anset for at være i særlig grad placeboresponsive [6, 7].

Cochrane-bedømmelsens materiale og metoder

Formålet med metaanalysen [8] var at sammenligne sygdomsforløbet hos placebobehandlede og ubehandlede patienter. De placebointerventioner, der blev undersøgt, var farmakologiske (f.eks. en tablet), fysiske (f.eks. manipulation) og psykologiske (f.eks. samtale). Som basis for datasøgningen anvendtes MEDLINE, EMBASE, Biological Abstracts, PsycLIT og Conchrane Controlled Trials Register til og med 1998. I alt blev der fundet 727 kliniske undersøgelser, som opfyldte søgekriterierne: placebo, no treatment og randomized clinical trial . Herfra blev der udvalgt 114 studier, der opfyldte kriterierne for analyse, nemlig at de var randomiserede og, vigtigst af alt, inkluderede en ubehandlet forløbsgruppe.

Objektive og subjektive effektmål blev registreret hos placebobehandlede og ubehandlede patienter som enten binære (32 forsøg, 3.795 patienter) eller kontinuerte effektmål (82 forsøg, 4.730 patienter).

Cochrane-bedømmelsens resultater

Undersøgelsen inkluderede 40 forskellige kliniske tilstande med subjektive symptomer som f.eks. smerte, forkølelsesgener, søvnløshed, tvangsadfærd, kvalme, rygning, fobier, nervøsitet, menorragi, søsyge, depressioner og objektive symptomer som f.eks. blodtryk, cervixdilatation, rygning, bronkieflow ved astma, bakteriel kolonisering, skizofreni, parkisonisme og anæmi. For forsøg med kontinuerte effektmål viste metaanalysen, at placebo havde en subjektiv smertedæmpende effekt på 6,5%, men ingen objektive effekter. Ved binære effektmål viste analysen, at placebobehandling hverken har effekt på de objektive eller subjektive symptomer. Forfatterne konkluderer, at »der ikke er fundet evidens for, at placebobehandlinger generelt har klinisk betydende effekter«.

Diskussion

Nærværende Cochrane-bedømmelse af placeboeffekten er den til dato største i verden, og analysens konklusion er i tråd med resultaterne af en enkelt nyere undersøgelser [9].

Når tidligere forfattere [5] har fundet frem til den ovenfor omtalte store effekt af placebobehandling skyldes det if. Hróbjartsson & Gøtzsche først og fremmest, at man i de tidligere undersøgelser ikke har inkluderet ubehandlede patientgrupper, hvor man registrerer sygdommenes naturlige forløb, symptomernes regression mod gennemsnittet, eller andre forhold, der kan forandre sygdomsintensiteten over tid uafhængigt af selve placebointerventionen. Mange tidligere forfattere har som nævnt ovenfor blot opfattet placeboeffekten som de forandringer, der iagttages efter en klinisk undersøgelse, der rummer en eksperimentel arm og en placeboarm, og de har ikke interesseret sig for selve årsags-virknings-sammenhængen mellem placebobehandling og dennes effekt.

I nærværende Cochrane-bedømmelse, hvor placeboeffekten måles som forskellen mellem placebobehandlede og ubehandlede patienter, forsvinder tidligere tiders store placeboeffekter tilsyneladende op i den blå luft.

Forfatterne diskuterer selv nogle af de forhold i deres analyse, der kan have resulteret i for lave målinger af placeboeffekten [10]: 1) pooling af resultaterne fra uensartede forsøg kan have skjult en subgruppe med højt placeborespons, 2) metaanalysens manglende oplysninger inden for det enkelte forsøg vedrørende det placebogene psykologiske klima i læge-patient-forholdet [2, 11], 3) at ubehandlede patienter, i modsætning til placebobehandlede patienter, måske vil anvende andre former for terapi, der er ukendte for de involverede læger, 4) i kun henved en tredjedel af de analyserede forsøg var placeboeffekten et eksplicit forskningsmål, 5) i 109 af de analyserede forsøg var der mulighed for, at patienterne vidste, de blev behandlet med placebo, 6) i henholdsvis 76 og 99 af de analyserede forsøg var lægen ikke med sikkerhed blindet mht. vurdering af de objektive effektmål respektive den valgte behandlingsform. De under punkterne 4-6 nævnte problemer må antages at have svækket den ovenfor omtalte placebogene effekt af læge-patient-forholdet, og 7) endelig finder jeg det problematisk at analysen er baseret på opsummerede placeboeffekter fra forskellige typer af placebobehandling inden for vidt forskellige terapeutiske områder (se ovenfor), da patienter med forskellige sygdomme må formodes at respondere forskelligt på placebo.

Forfatterne har, med deres tilgang til problematikken vedrørende måling af placeboeffekten [12], ikke set andre muligheder end at anvende de foreliggende 114 forsøg, selv om flertallet af disse, som nævnt ovenfor, var uegnede til dette formål og var designet til løsning af helt andre problemstillinger. Forfatterne har således ikke anvendt metaanalysen som en metode, hvormed man systematisk søger at sammenholde alle randomiserede studier med den samme behandling inden for det samme terapeutiske område.

Selv om der sikkert vil opstå en vis placeboapati i kølvandet på nærværende metaanalyse, må man håbe, at der alligevel er nogen, der vil tage udfordringen op og designe randomiserede kliniske forsøg med det ene og direkte formål at teste den kliniske styrke af placeboeffekten. Imidlertid må de manglende videnskabelige beviser for en terapeutisk effekt af placebo vække til kritisk eftertanke hos de mange danske læger, der anvender placebo i deres dagligdag [4].

Konklusion

Conchrane-bedømmelsen er baseret på 114 kliniske studier, som alle inkluderer en gruppe patienter i placebobehandling og en gruppe ubehandlede patienter. Undersøgelsen viser, at placebo måske har en moderat effekt på smerte, men effekten kunne ikke klart adskilles fra bias.

Da undersøgelsen imidlertid ikke har kunnet tage højde for læge-patient-forholdets placebogene effekt, og da forfatterne ydermere ikke har haft kendskab til de ubehandlede patientgruppers adfærd vedrørende anden terapi, må resultaterne tages med et vist forbehold. Der er derfor - førend man vælger at smide barnet ud med badevandet - et påtrængende behov for, at der bliver foretaget kliniske undersøgelser, som er designet specielt til at afprøve Hróbjartsson & Gøtzsches nye tese om the powerless placebo.

Korrespondance: Mogens H. Claësson, Medicinsk-Anatomisk Institut, Panum Instituttet, DK-2200 København N. E-mail: M.H.Claesson@mai.ku.dk

Antaget: 4. februar 2004

Interessekonflikter: Ingen angivet