Erhvervet hypotyreose hos børn og unge

Blandt børn og unge er erhvervet hypotyreose den hyppigste sygdom i glandula thyroidea [1, 2]. Befolkningens jodstatus har betydning for thyroideafunktionen, og på verdensplan er jodmangel den hyppigste årsag til erhvervet hypotyreose [3]. I lande, der har indført jodberigelsesprogrammer, heriblandt Danmark (i 2000), er den hyppigste årsag derimod autoimmun thyroiditis (AIT) også kaldet Hashimotos thyroiditis [3, 4].

Primær hypotyreose ses også efter bestråling af glandula thyroidea (f.eks. efter helkropsbestråling forudgående knoglemarvstransplantation) samt efter tyroidektomi som led i behandling for Graves’ disease [5, 6]. Traumer eller tumorer, der involverer hypothalamus og/eller hypofysen, kan resultere i sekundær hypotyreose [5]. Endelig kan en række farmaka også medføre forstyrrelser i stofskiftet (Tabel 1) [5].

Denne statusartikel fokuserer på erhvervet hypotyreose på baggrund af AIT hos børn og unge.

FOREKOMST OG RISIKOFAKTORER

AIT forekommer hos cirka 3% af børn og unge [1, 7] og skyldes en inflammatorisk tilstand, hvor lymfocytter infiltrerer glandula thyroidea og reagerer mod antigener med antistofdannelse (thyroideaperoxidaseantistof (TPOAb) eller thyroglobulinantistof (TGAb)) til følge [7]. Tilstanden kan opstå akut eller udvikle sig langsomt og forblive kronisk [8]. Akut thyroiditis ses sjældent hos børn, hvorimod den kroniske variant med gradvis destruktion af glandula thyroidea med eller uden ledsagende struma er den hyppigste i barnealder [9].

Det er sjældnere (1,4%), at der udvikles ledsagende behandlingskrævende hypotyreose [7]. Cirka halvdelen af alle børn med AIT er eutyroide på diagnosetidspunktet [8]. Subklinisk hypotyreose, der beskriver normale koncentrationer af frie hormoner (thyroxin (T4) og trijodthyronin (T3)) med forhøjet thyroideastimulerende hormon (TSH)-koncentration, og manifest hypotyreose med lavt T4-niveau og kompensatorisk forhøjet TSH-niveau ses hver især hos cirka en femtedel [8]. Kun få præsenterer sig med hypertyreose [2, 8]. Når AIT præsenterer sig med hypertyreose, er dette et midlertidigt fænomen, der er forårsaget af udvaskning af thyroideahormoner, der frigives på grund af inflammation i og destruktion af glandula thyroidea (hashitoksikose) [2, 8]. Med tiden efterfølges det af regelret hypotyreose [2, 8].

Risikoen for at udvikle manifest hypotyreose er større for børn og unge med tilstedeværelsen af TPOAb eller TGAb [5]. Præpubertale børn med TPOAb eller TGAb har størst risiko for at progrediere fra subklinisk til manifest hypotyreose og debuterer desuden oftere med manifest hypotyreose end ældre børn i puberteten, når der er positive autoantistoffer [8].

Som ved mange andre tilstande ses der en tendens til familiær ophobning af AIT [9]. Risikoen for AIT øges igennem barnealderen og er størst blandt unge [10] samt piger (pige:dreng-ratio 4-8:1) [1].

Incidensen af AIT er højere blandt børn og unge med anden autoimmun sygdom, heriblandt type 1-diabetes (T1D) og cøliaki [5, 11]. Børn med T1D har en signifikant forhøjet risiko, da der hos 13% af alle med T1D kan påvises TPOAb [11]. Denne population screenes derfor regelmæssigt med thyroideatal som led i opfølgningsprogrammet for diabetes [11, 12]. Patienter med vitiligo har ligeledes en øget risiko for AIT [5].

Kønskromosomaneuploidier som Turners syndrom (45,X) og Klinefelters  syndrom (47,XXY) er også associeret med AIT. For Turners syndrom er prævalensen 15% i teenagealderen og stiger mod 40% blandt voksne [13, 14].

Downs syndrom (autosomal aneuplodi) er associeret med en markant forhøjet risiko for autoimmun thyroideasygdom [15]. Denne gruppe adskiller sig på følgende punkter: debut af hypotyreose forekommer i en tidligere alder, forekomsten er ens hos begge køn, og risikoen for konvertering til hypertyreose er markant forhøjet [15]. Selvom autoimmune markører oftere er positive (cirka 50%) hos børn med Downs syndrom, er opfattelsen, at andre medfødte faktorer også gør sig gældende og bidrager til den forhøjede forekomst af hypotyreose [15].

SYMPTOMER OG KLINISKE TEGN

Hypotyreose har mange uspecifikke symptomer, såsom træthed, tør hud, hårtab, obstipation og/eller uregelmæssig menstruation. På grund af de uspecifikke symptomer medtages der ofte thyroideatal som led i en generel pædiatrisk udredning, hvilket resulterer i, at de fleste børn er asymptomatiske på diagnosetidspunktet [1, 5]. Struma er det hyppigste symptom på AIT, men er ikke nødvendigvis associeret med hypotyreose (Figur 1) [9].

Længerevarende hypotyreose (TSH-koncentration > 100 mIE/l) hos børn og unge viser sig oftest som vækststagnation med øget BMI [5, 7, 9, 16]. Et over lang tid ubehandlet lavt stofskifte kan også påvirke andre organsystemer, deriblandt nyrefunktionen med forhøjelse af kreatinin- og karbamidkoncentrationer, der kan ses leveraffektion med forhøjede niveauer af transaminaser (alaninaminotransferase/aspartataminotransferase), kardiologiske forandringer med bradykardi, forlænget QT-interval samt perikardieeffusion (Tabel 2) [17]. Endeligt kan den kognitive funktion også ændres [18].

Stofskiftets effekt på den fysiologiske udvikling gennem børneårene kan også vise sig ved forsinkelse af puberteten [5, 19]. Paradoksalt kan der ved langvarig svær hypotyreose med høj TSH-koncentration fremkaldes en tidlig såkaldt pseudopubertet [9]. Hos piger kan der ses udvikling af mamma, menstruation og forstørrede multicystiske ovarier, mens drenge udvikler isoleret makroorkidisme [19]. Dette fænomen, ved navn Van Wyk-Grumbachs syndrom, er medieret af follikelstimulerende hormon (FSH) og er kendetegnet ved supprimeret luteiniserende hormon (LH)-sekretion (ikke gonadotropinafhængig), og forandringerne er beskrevet at blive normaliserede i takt med behandling af hypotyreosen [5, 19].

UNDERSØGELSER

Thyroideafunktionen undersøges biokemisk ved analyse af koncentrationerne af TSH, total T4 og fri T4 [5]. TPOAb og TGAb medtages i analyserne for påvisning af autoimmunitet [1]. Afhængigt af symptomernes sværhedsgrad medtages andre organspecifikke blodprøver: transaminaser, kreatinin, karbamid, elektrolytter, LH, FSH, kønshormoner og prolaktin [17].

Ved UL-undersøgelse af glandula thyroidea hos patienter med AIT ses der hos > 85% af patienterne forandringer i form af spredte hypoekkogene områder og en inhomogen struktur i kirtelvævet [20]. Forandringerne har høj specificitet for AIT, men lav sensitivitet for hypotyreose [9].

Røntgenundersøgelse af venstre hånd og håndrodsknogler for estimering af knoglealder er relevant, særligt i de tilfælde, hvor væksten er påvirket [9].

BEHANDLING OG MONITORERING

Stofskiftet har en central rolle for udvikling og vækst i barnealderen, og såfremt stofskiftet er afvigende, er det vigtigt at opnå eutyroidisme ved farmakologisk behandling med tablet levothyroxin [9]. Levothyroxin titreres til den dosis, der medfører, at TSH-koncentrationen er inden for det aldersspecifikke referenceinterval [9]. Der er ikke holdepunkt for, at en TSH-koncentration i den lave ende af referenceintervallet (0,5-2,0 mIE/l) er gavnligt [5], og det tilstræbes derimod, at T4-koncentrationen ligger inden for referenceintervallet, da der er mistanke om øget risiko for hyperkinetiske forstyrrelser hos børn med for højt T4-niveau, hvilket bl.a. er beskrevet hos overbehandlede børn med kongenit hypotyreose [21, 22].

På grund af lang halveringstid (T_½ = 7 døgn) er det tilstrækkeligt, at dosis af levothyroxin indtages en gang dagligt og helst 30-60 minutter før et måltid for at maksimere absorptionen [5]. Justering af doseringen er nødvendig med faste intervaller gennem barneårene i takt med, at barnet vokser, da børn og unge skal have mindre dosis pr. kg legemsvægt, jo ældre de bliver (Tabel 3). For unge kan blodprøver monitoreres halvårligt, for yngre børn lidt oftere [5]. Efter dosisjusteringer kontrolleres blodprøver, når steady state er opnået efter 4-6 uger [9].

En forsigtig dosering af levothyroxin med langsom normalisering af stofskiftet anbefales, når der har været udtalt hypotyreose [5]. Ved for hurtig korrektion kan der i sjældne tilfælde opstå pseudotumor cerebri med benign intrakraniel hypertension sekundært til hyperplasi af de tyrotrope celler i den anteriore hypofyse med synsforstyrrelse og hovedpine til følge [5, 23].

Under 10% af børn med subklinisk hypotyreose og en TSH-koncentration i intervallet 5-10 mIE/l får brug for substitutionsbehandling med levothyroxin [7]. Denne gruppe af patienter kan derfor ses an med gentagne blodprøver efter seks måneder, medmindre der tilkommer forandringer, der foranlediger blodprøver forinden (f.eks. fornemmelse af struma).

Ved højere TSH-koncentration er risikoen for et behandlingsbehov større, og cirka halvdelen af børn og unge med en TSH-koncentration > 10 mIE/l får brug for behandling [7]. Derfor substitueres typisk med levothyroxin ved dette cut off [5]. Det bør på et senere tidspunkt genovervejes, om et seponeringsforsøg er indiceret. Dette kan komme på tale, såfremt TSH-sekretionen under behandlingen har været vedvarende supprimeret uden behov for øget dosering, og særligt hos børn uden autoantistoffer [24].

Hos piger skal man være opmærksom på, at orale antikonceptiva kan påvirke koncentrationerne af T4 i serum (Tabel 1) [5, 25]. Østradiolkomponenten i p-piller øger koncentrationerne af henholdsvis hormonbindende globulin og T4-bindende globulin i serum, resulterende i en øget binding af T4 og dermed en 20-40% øgning af koncentrationen af målbar total T4 [25]. Monitorering hos piger, der tager p-piller, kan således med fordel foregå ved analyse af TSH og frit T4, der ikke påvirkes heraf [25].

Når de unge er fuldt udvoksede, og der ikke længere er behov for dosistitrering, afsluttes de typisk fra hospitalsregi til opfølgning hos egen læge. Pigerne orienteres slutteligt om, at stofskiftet i forbindelse med en eventuel fremtidig graviditet bør følges tæt igen [26]. Forinden eventuel fertilitetsbehandling for ufrivillig barnløshed bør stofskiftet kontrolleres [27]. I første trimester øges koncentrationerne af T4 og T3 på baggrund af høje koncentrationer af humant choriongonadotropin fra placenta [26], hvilket er vigtigt at få justeret medicinsk for at undgå en øget risiko for spontane aborter [27, 28].

KONLUSION

Hypotyreose hos børn og unge er oftest forårsaget af AIT. Risikoen er størst hos piger og er associeret til anden autoimmun sygdom samt visse kromosomaneuploidier. Symptomerne er uspecifikke, hvorfor der som led i almen, pædiatrisk undersøgelse ofte medtages thyroideatal med det resultat, at de færreste børn er symptomatiske på diagnosetidspunktet. Langvarig hypotyreose medfører typisk vækststagnation, men kan i ekstreme tilfælde også påvirke andre organer. Normalisering og monitorering af stofskiftet gennem barndommen er essentielt for den fysiologiske udvikling, hvad angår vækst og metabolisme.

Korrespondance Mathias Balle Lauridsen. E-mail: mathias.balle.lauridsen@gmail.com

Antaget 18. april 2023

Publiceret på ugeskriftet.dk 29. maj 2023

Interessekonflikter ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på ugeskriftet.dk

Referencer findes i artiklen publiceret på ugeskriftet.dk

Artikelreference Ugeskr Læger 2023;185:V10220628