Evaluering af anthraxvaccination i Danmark

Bacillus anthracis giver sjældent anledning til sygdomstilfælde hos mennesker i den industrialiserede verden. I Danmark er der ikke registreret tilfælde af anthrax siden 1960'erne, og i USA har der ikke været inhalationsanthrax i perioden 1976-2001. B. anthracis har fået fornyet aktualitet, idet forskellige statslige aktører og muligvis også terrorgrupper har våbengjort bacillens sporeform.

Baggrund

Fra det sovjetiske biologiske våbenprogram kendes ulykken ved Sverdlovsk i 1979, hvor 66 mennesker døde efter eksponering for få gram våbengjort anthrax. I USA blev der i 2001 afsendt anthraxbreve af ukendte gerningsmænd, hvilket førte til fem dødsfald. Væsentligt flere mennesker var eksponeret, men forblev asymptomatiske på grund af aktiv antibiotikaprofylakse og immunisering [1]. I forbindelse med udredning af en type I-hændelse forestår Center for Biologisk Beredskab (CBB) på Statens Serum Institut (SSI) bl.a. prøvetagning ved mistanke om udlægning af biologiske kampstoffer. Arbejdet med sikring af prøvemateriale indebærer en risiko for eksponering over for en bred vifte af kemiske og biologiske kampstoffer, herunder anthrax. Personellet sikres mod skadevoldende eksponering ved hjælp af omfattende personligt sikkerhedsudstyr samt antibiotikaprofylakse og immunisering, hvis det er muligt.

Anthraxvaccination i Danmark

Udvalgt dansk forsvarspersonel er tidligere blevet anthraximmuniseret, primært i forbindelse med udstationering, men erfaringer fra denne immunisering er aldrig blevet systematisk opgjort.

Den eneste kommercielt tilgængelige bioterrorrelevante vaccine er rettet mod B. anthracis . På baggrund af en konkret risikovurdering og den fortsatte anthraxtrussel er der siden 2003 iværksat anthraximmunisering af personale, der indgår i prøvetagningsholdene. I det følgende søges de danske erfaringer fra vaccination, immunologisk testning og bivirkninger sammenholdt med resultaterne af internationale studier.

Klinisk mikrobiologiske aspekter

B. anthracis kan forårsage alvorlige infektionssygdomme hos mennesker. Disse sygdomme er traditionelt kategoriseret efter primær fokus i enten kutan, gastrointestinal eller inhalationsanthrax. De to førstnævnte former forekommer stadig endemisk i tredjeverdenslande, mens sidstnævnte sygdomsbillede kun sjældent ses. Inhalationsanthrax optræder næsten udelukkende som følge af maskinel forarbejdning af pels fra anthraxinficerede dyr eller som følge af eksponering for biologiske våben. Dødeligheden for ubehandlet inhalationsanthrax er 99-100%.

Anthraximmunisering

På verdensmarkedet findes der fire anthraxvacciner, der dog på grund af producentlandenes forsvarspolitiske hensyn ikke alle er kommercielt tilgængelige (Tabel 1 ). Den engelske og den amerikanske vaccine er stort set identiske. Den russiske og den kinesiske vaccine menes begge at være levende vacciner baseret på Sterne-stamme-varianter (veterinær vaccinestamme). Immuniseringsregi menerne varierer betydeligt, og argumentationen for de forskellige strategier synes at være uklar. Vaccinerne er alle udviklet i 1960'erne og har siden stort set ikke været modificerede, hvilket til dels også gælder for immuniseringsregimenerne. Vaccination er traditionelt anvendt til dyr og personer med erfaringsmæssig høj erhvervsbetinget eksponeringsrisiko. Vaccination anvendes til obligatorisk immunisering af soldater i det amerikanske forsvar, hvilket har ført til en debat om vaccinens sikkerhed og bivirkninger [2, 3]. Der er af russiske forskere til militære formål udviklet aerosoliserede vaccinevarianter, der er resistensmodulerede, så de tåler anvendelse sammen med antibiotikaprofylakse [4].

Antibiotikaprofylakse og anthraxbehandling

Som profylakse for militært personel, prøvetagningshold og muligt ekponerede personer anvendes som førstevalg ciprofloxacin evt. kombineret med et andet antibiotikum. Behandling af de eksponerede fortsættes i minimum 60 dage, hvilket stiller betydelige logistiske krav til myndigheder og militære enheder i tilfælde af masseeksponering. Ved manifest sygdomsudbrud bør der vælges intravenøs kombinationsantibiotikabehandling (Tabel 2 ), hvilket efter de seneste begrænsede amerikanske erfaringer medfører en dødelighed på ca. 50%, afhængig af interventionstidspunktet [5].

Danske erfaringer

Elleve personer med tilknytning til Center for Biologisk Beredskab blev fulgt over 18 måneder i forbindelse med anthraxvaccination. Immunisering blev foretaget med UK cell free, Anthrax Vaccine Precipitated, AVP, et sterilt cellefrit mikrofiltrat indeholdende en blanding af bakterielle produkter, herunder de vigtigste immunogene faktorer, protective antigen (PA) og mindre mængder af lethal factor (LF) og edema factor (EF). Immuniseringen gennemførtes ved intramuskulær injektion af 1 ml vaccine i regio deltoidea med intervaller efter anbefaling af producenten. I forbindelse med hver vaccination sikredes sera til at teste immunglobulin G (IgG)-vaccinationsresponset.

Vaccinationsprogrammet synes at have medført en væsentlig stigning i antistofniveau (Figur 1 ), hvilket stemmer godt overens med resultaterne af lignende britiske forsøg [6]. I flere anthraximmuniseringsstudier med både dyr og mennesker konkluderes det, at gentagne vaccinationer øger antistofresponset, hvilket genfindes i nærværende studie (Figur 1).

Bivirkninger

I flere større internationale studier konkluderes det, at de amerikanske og britiske vacciner er forbundet med højere eller samme grad af bivirkninger som andre bakterielle vaccinationsprogrammer, eksempelvis mod tetanus. Sammenligning af studierne vanskeliggøres af forskelle i vaccineadministration, populationsforskelle og forskellige vaccinationsbetingelser, herunder tvungen immunisering.

Vaccination kan medføre influenzalignende symptomer og betydelig lokal muskelømhed, der fører til hel eller delvis ukampdygtighed i op til et døg n, hvilket er af betydning blandt andet for militær operationsplanlægning af indsættelseshold. Incidencen af systemiske bivirkninger opgøres i store amerikanske og britiske studier til at være på under 1% med en signifikant vaccine-batch -afhængighed. Lette bivirkninger i form af lokal muskelømhed, hævelse og rødme (Figur 2 ) findes i flere studier at forekomme hos ca. 15% af de vaccinerede. Lokale eller systemiske symptomer fører til midlertidig nedsat arbejdsevne hos 3-5% af de vaccinerede [3, 7].

Vaccineeffektivitet

Antistofniveauet kan tjene som vejledning ved evaluering af vaccinationsstatus og serokonverteringsprocent, men det kan ikke med sikkerhed bruges til at kvantificere beskyttelsesgraden. Det skyldes, at der ikke er tilgængelige studier eller sikre dyremodeller, der entydigt har kunnet danne grundlag for at sammenholde humant serum anthrax-antistofniveau med beskyttelsesgraden over for anthraxeksponering. Ingen blandt det involverede danske personel har været udsat for anthraxsmitte.

I dyreforsøg, hvor kaniner eksponeres for anthrax, er dyrene kun sufficient beskyttet over for inhalation eller injektion af anthraxsporer efter signifikant IgG anti-PA-stigning. Måling af IgG-titre på forsøgsdyr indikerer i de fleste tilfælde, at immunisering subkutant medfører minimum 100-fold stigning i titre. Lignende resultater findes fra forsøg med marsvin, kaniner og aber [8]. Kun et enkelt studie fra 1962 repræsenterer en klinisk afprøvning af den amerikanske anthraxvaccine. Vaccinen, der ligeledes indeholder PA, blev anvendt til arbejdere med erfaringsmæssig høj risiko over for forskellige former for anthrax [9]. Forsøget demonstrerede overbevisende vaccinens beskyttende effekt. Russiske forskere har foretaget klinisk placebokontrolleret afprøvning af levende anthraxvaccine i anthraxendemiske områder i Kasakhstan. Interventionsstudiet medførte signifikant regional incidensreduktion som udtryk for vaccineeffektivitet. Vaccinetype og administrationsmåde synes at være af mindre betydning for effektiviteten [2].

Perspektiver

I amerikanske studier indikeres det, at der på trods af færre immuniseringer i opvaccineringsfasen i forhold til producentens anbefaling alligevel fremkommer et acceptabelt immunologisk respons hos 99% af de vaccinerede [10]. For tre ud af 11 vaccinerede i vort studie havde den anbefalede årlige booster ingen målbar immunserologisk effekt, og man kan overveje om booster -vaccination var nødvendig i disse tilfælde set i lyset af bivirkninger og omkostninger (1.000 kr. pr. vaccine, 2004). Det anbefales derfor, at man screener de vaccinerede efter opvaccineringsfasen før hver årlig booster med henblik på vurdering af behov bedømt ud fra den aktuelle antistoftiter. For at evaluere antistofmængden hos enkeltindivider er det dog nødvendigt at udvikle et standard-assay til kvantificering med et antiserum af kendt styrke.

Anthraxvaccination medfører et immunologisk respons, der gør den anvendelig til udvalgt risikopersonel. Videreudvikling af den amerikanske anthraxvaccine med henblik på reduktion af bivirkninger er angiveligt planlagt. Udviklingsarbejdet finansieres af den amerikanske stat under projekt Biodefence.

Kristian Hveysel Bork , Center for Biologisk Beredskab, Statens Serum Institut, DK-2300 København S. E-mail: khb@ssi.dk

Antaget: 18. februar 2005

Interessekonflikter: Ingen angivet