Evidensen for behandling med medicinsk cannabis til patienter med bipolar affektiv sindslidelse er begrænset

Bipolar affektiv sindslidelse (BAS) er en alvorlig, episodisk sygdom med en ofte nedsat psykosocial funktion, nedsat arbejdsevne og øget komorbiditet. Specielt ses der misbrug af alkohol (42%) og euforiserende stoffer, hyppigst cannabis (20%) [1]. Den anbefalede medicinske behandling af BAS er stemningsstabiliserende lægemidler, hvor lithium, quetiapin og lamotrigin er de hyppigst anvendte [2]. Det skønnes, at ca. en tredjedel af patienterne kun har delvis eller manglende virkning af den medicinske behandling [3]. F.eks. har lithium, trods en god effekt, et snævert terapeutisk indeks og en række bivirkninger, så op til 50% af de patienter, der er i lithiumbehandling, afslutter behandlingen inden for et halvt år [4]. Således er der brug for flere behandlingsmuligheder, og blandt disse spørger patienter og deres pårørende, om medicinsk cannabis er en mulighed.

Op mod 5% af verdens befolkning anvender cannabis som rusmiddel, hvor hash, marihuana, skunk, olier og udtræk sælges på det illegale marked uden kvalitetskontrol og registrering. Det anslås, at op til 10%
af dem, der prøver cannabis, bliver brugere [5], og en del af disse udvikler et misbrug [1]. Skadelig brug af cannabis er karakteriseret ved fysisk, psykisk eller social skade forårsaget af cannabis. Afhængighed er karakteriseret ved tre af følgende tilstande samtidig i mindst en måned eller gentagne gange inden for et år: 1) trang, 2) svækket evne til at styre indtagelsen samt standse eller nedsætte forbruget, 3) abstinenssymptomer eller indtagelse for at ophæve eller undgå disse,
4) toleransudvikling, 5) indtagelsen spiller en dominerende rolle med hensyn til prioritering og tidsforbrug, og 6) vedblivende brug trods erkendt skadevirkning [6].

Patienter med BAS har oftere anvendt cannabis og har hyppigere et cannabisafhængighedssyndrom end baggrundsbefolkningen [7, 8]. I et ældre amerikansk studie, der var baseret på en række case reports, dvs. et lavt evidensniveau, fremhævede man, at cannabis anvendtes som »selvmedicinering« i perioder med mani og depression. Samtidig ratede patienterne cannabis som enten mere effektivt end de konventionelle lægemidler eller som en måde at lindre bivirkninger af disse lægemidler på [9]. Så potentielt kan cannabis have en dæmpende og/eller stemningsstabiliserende effekt på maniske og depressive symptomer.

Et nyligt publiceret, retrospektivt kohortestudie med 200 deltagere viste, overraskende, at patienter med BAS og et cannabismisbrug havde en bedre neurokognitiv funktion (opmærksomhed, sprog og arbejdshukommelse) end patienter med BAS uden et cannabismisbrug [10]. Dette er i tråd med resultaterne af et andet studie, hvor man fandt bedre kognitiv funktion og øget aktivitet i frontallappen ved hjerneskanninger hos en blandet kohorte af 11 patienter, der havde psykiatriske lidelser og var i behandling med medicinsk cannabis [11].

Upåagtet er komorbidt cannabisbrug og BAS forbundet med dårligere behandlingsresultater samt øget sværhedsgrad af symptomerne, herunder risikoen for en psykotisk tilstand [2, 12]. En metaanalyse viste, at patienter med BAS og et samtidigt cannabisbrug havde tidligere debutalder end patienter uden et cannabisbrug og et øget antal maniske, hypomaniske og depressive episoder [1]. En anden metaanalyse har vist, at cannabisbrug var associeret trefoldigt med risikoen for maniske episoder [13].

D-9-TETRAHYDROCANNABINOL ER PSYKOAKTIVT, OG CANNABIDIOL ER NONPSYKOAKTIVT

Hill et al foreslår cannabidiol (CBD) som en af de mest lovende kandidater som terapeutisk værktøj ved en række lidelser, heriblandt sygdomme i centralnervesystemet (CNS) [14]. D-9-tetrahydrocannabinol (THC) og CBD er de mest koncentrerede og undersøgte stoffer, der er fundet i cannabisekstrakt. Idet CBD modsat THC traditionelt betragtes som værende ikkepsykoaktivt, har fokus været på at anvende CBD som lægemiddel ved psykisk lidelse [15]. Endvidere formodes virkningen af CBD at være medieret via det endocannabinoide system, der består af endogene cannabinoider (herunder anandamid og 2-archydonioilglycerol), cannabinoidreceptorer type 1 (CB1) og type 2 (CB2) samt enzymer til syntese og nedbrydning af cannabinoider. CB1-receptorer findes primært i centralnervesystemet, især i cortex, basalganglier, hippocampus og cerebellum. CB2-receptoren er primært udtrykt i immun- og mave-tarm-systemet og er til stede i vaskulære elementer af CNS [16]. Det endocannabinoide system indgår i modulering af hjernens belønningssystem, humørregulering, angst, søvn samt kognition, og systemet interagerer med andre neurotransmittere: monoaminer, acetylkolin, opoid, gammaaminosmørsyre og glutamat [5]. Det vil sige en række neurotransmittere, som farmakodynamisk og patofysiologisk indgår i BAS og bibringer en teoretisk evidens for, at CBD kan have en rolle ved BAS.

MEDICINSK CANNABIS

De seneste 20 år har forskningen i cannabis og det endocannabinoide system udviklet sig. Der findes p.t. et enkelt af Lægemiddelstyrelsen godkendt cannabisbaseret lægemiddel, Sativex, der er en mundhulespray til behandling af spasmer ved multipel sklerose. Bivirkningerne er træthed og svimmelhed (meget almindelige), depression, eufori, personlighedsforstyrrelser, konfusion og generel utilpashed (almindelige), hallucinationer, psykose, suicidaladfærd og synkope (ikke almindelige) [17]. Derudover findes der lægemidler (marinol og nabilon), der indeholder syntetisk fremstillede cannabinoider, hvor producenten ikke har søgt om godkendelse i Danmark. Læger kan ansøge Lægemiddelstyrelsen om tilladelse til at udskrive disse midler til konkrete patienter. Ydermere kan læger ordinere magistralt fremstillet THC i form af olie eller tabletter mod kvalme og smerter, hvor lægen tager det fulde ansvar for behandlingen [18]. Aktuelt har den danske stat igangsat en forsøgsperiode over fire år (2018-2022), hvor læger kan ansøge om at inkludere patienter mhp. at ordinere medicinsk cannabis, og Folketinget har vedtaget en lov om forsøgsordning med medicinsk cannabis [19]. Fire patientgrupper kan inkluderes: patienter med multipel sklerose, patienter med rygmarvsskade, patienter i kronisk smertebehandling og patienter i
kemoterapi. Den megen medieomtale har klinisk medført, at patienterne med BAS også efterlyser muligheden for at kunne få ordineret medicinsk cannabis. Formålet med denne artikel er at belyse, om medicinsk cannabis kan have en plads i behandlingen af BAS
(Figur 1).

RESULTATER

Der blev fundet et studie om medicinsk behandling med CBD af BAS [20]. Studiet er et »inpatient study with rater-blind evaluations« med to patienter, der blev behandlet med CBD ud fra en forud beskrevet forsøgsprotokol [20]. Behandlingen blev løbende blindet evalueret vha. Brief Psychiatric Rating Scale [21] og Young Mania Rating Scale [22], og medicinbivirkninger samt tolerans blev evalueret ved brug af UKU Side Effect Rating Scale [23]. I studiet blev to kvinder, der var indlagt med BAS, behandlet med CBD, de opfyldte DSM-IV-kriterierne for maniske episoder [20]. Begge patienter fik placebo i de første fem dage og herefter CBD fra dag seks til dag 30 (initial daglig oralt indtaget dosis på 600 mg stigende til 1.200 mg). Tidligere medicin blev seponeret med en udvaskningsperiode på fem dage, hvorefter man behandlede patienterne med CBD i 24 dage. Desuden blev begge patienter i placeboperioderne behandlet med benzodiazepin (midazolam) ved agitation eller insomnia, og den ene patient blev desuden behandlet med olanzapin i de to første uger. Der blev ikke fundet bedring i de to patienters maniske symptomer ved behandling med CBD. Begge patienter tålte CBD-behandlingen. Samlet findes der således begrænset evidens for anvendelse af medicinsk cannabis ved BAS
(Figur 1).Da der ikke blev fundet randomiserede, blindede forsøg, blev databasen Clinicaltrials.gov gennemgået for registrerede, planlagte, igangværende og afsluttede kliniske studier. Der blev fundet et studie, der var registreret i november 2006 fra University of British Columbia, formålet var: »to determine whether a standardized plant extract of cannabis containing a 1:1 ratio of THC & CBD can alleviate bipolar mood symptoms unresponsive to standard treatment«. Studiet blev ikke igangsat, og ingen patienter blev inkluderet.

DISKUSSION

I den publicerede litteratur om medicinsk cannabis til behandling af BAS var der et studie med to patientcases, hvor man behandlede med CBD, og hvor virkningen blev løbende blindet og systematisk evalueret [20]. CBD havde ikke antimanisk effekt. Selve studiet har en del begrænsninger, det var et pilotstudie, hvor kun to patienter blev inkluderet, og der var ingen kontrolgruppe. Begge patienter var i manisk fase, og den ene patient fik samtidig olanzapin. I studiet belyste man ikke, om CBD kunne have en antidepressiv effekt eller en stemningsstabiliserende virkning. Behandlingsvarigheden var 24 dage, og det kan ikke udelukkes, at en længere behandlingsperiode kunne have haft effekt på symptomerne. Litteraturen viser, at cannabisbrug kan inducere hyppigere manier med flere svære symptomer, og der er en ikke uvæsentlig risiko for, at det udløser psykoser [12, 15], hvorimod der ikke for nuværende er evidens for, at et dagligt forbrug er associeret med debut af bipolar lidelse [15]. Det omtalte studie, som var baseret på en række sygehistorier, tydede på, at cannabis måske kan bedre symptomerne hos især patienter med depression [9]. Resultaterne er diskutable, da de er estimeret ud fra patienter med et eget forbrug af cannabis uden standardiserede forhold mht. dosis, kvalitet og interval af cannabisforbruget. Endelig medfører selvrapporteringen stor risiko for selektionsbias. Imidlertid oplyste nogle patienter, at cannabis kunne lindre bivirkningerne af den stemningsstabiliserende medicin [9, 24]. Således kan medicinsk cannabis måske have en rolle i relation til dæmpning af bivirkninger og ikke som behandling af den primære sygdom. Endelig er der den omtalte potentielle prokognitive virkning, som skal tolkes med stort forbehold, idet det ene studie var retrospektivt [10], og man i det andet studie blot inkluderede få patienter [11]. Specielt skal en bivirkning af cannabis fremhæves: amotivationssyndromet, som ligner depression [25]. Syndromet består af tilbagetrukkethed fra sociale sammenhænge og manglende lyst; det opstår ofte hos personer med længerevarende cannabisforbrug og kan anskues som en kronisk cannabisintoksikation [25]. I USA og Canada er der præcedens for at ordinere medicinsk cannabis til mange forskellige patientgrupper, og tonen i debatten bliver til tider sort/hvid, f.eks. udtalte en dansk bioetikforsker ved Harvard University, at han finder det etisk forkasteligt, at cannabis er ulovligt til behandling af sygdom [26], og han fremhæver, at der også er tradition for at anvende off-label-medicin, hvor man ikke kender eventuelle virkninger/bivirkninger. Forskningsmæssigt er ovenstående argumentation ikke et fyldestgørende afsæt for at anvende cannabis, som vel at mærke ikke har været igennem den normale prækliniske og kliniske lægemiddeludvikling. Imidlertid forefindes der et teoretisk, ikke efterforsket potentiale for, at det endocannabinoide system kan have en rolle ved BAS [27], hvilket er i overensstemmelse med en oversigtsartikel fra 2017, hvor man ligeledes fandt manglende evidens for anvendelse af cannabis med hensyn til både virkning og sikkerhed [28]. Trods dette var anbefalingen, at der blev udført randomiserede kontrollerede forsøg for kontrolleret at evaluere CBD’s virkninger hos patienter med psykiatriske lidelser [28].

KONKLUSION

Vi har belyst, om der er evidens for at tilbyde patienter med BAS medicinsk cannabis. Der forefindes blot et
rater-blinded case-kontrol-studie og en række selvrapporterede cases. Der er således manglende empirisk evidens, den sparsomme forskning er af lav kvalitet, og der mangler grundlæggende forskning på området. Imidlertid anvendes CBD som selvmedicinering og efterspørges i den kliniske hverdag. Dette kombineret med den tiltagende liberalisering af cannabis med risiko for øget selvmedicinering blandt patienterne giver grundlag for at udforske virkninger, sikkerhed og ikke mindst monitorere bivirkningerne under kontrollerede forhold. Så trods den begrænsede evidens er den pragmatiske anbefaling, at der udføres veldesignede studier, hvor man undersøger virkningen af CBD hos
udvalgte patienter med BAS, f.eks. patienter med behandlingsrefraktær bipolar depression, en anbefaling, der er i tråd med en nyligt publiceret canadisk oversigtsartikel [29].

Korrespondance: Marco Payer Blach Bentzen.
E-mail: marcopayer@gmail.com

Antaget: 7. august 2018

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 15. oktober 2018

Interessekonflikter: Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk