Faciale angiofibromer ved tuberøs sklerose behandlet med sirolimussalve

Tuberøs sklerose (TS) er et autosomalt dominant neurokutant syndrom, der er karakteriseret ved udvikling af ikkemaligne hamartomer i flere organer. Personer med TS kan være næsten symptomfri evt. kun med hudforandringer; flertallet, 80-90%, har dog indlæringsbesvær, autisme og epilepsi. TS skyldes mutation i tumorsupressorgenerne TSC1 og TSC2 (hamartin og tuberin).

Hamartin og tuberin fremkalder komplekser, som hæmmer det såkaldte mammalian target of rapamycin (mTOR). mTOR er en central regulator af vækst og proliferation [1].

Hos op til 80% af patienterne udvikles der faciale angiofibromer, som ofte er kosmetisk generende. Traditionelt anvendte behandlinger er kryoterapi, fotodynamisk terapi, laser og kirurgi, som vanskeligt kan gennemføres hos børn. Sirolimus er et antiproliferativt makrolid, der virker immunsupprimerende. Det virker ved at hæmme mTOR (og også interleukin-2, der er immunmodulerende ved transplantation).

Ved systemisk behandling med sirolimus er der hyppige bivirkninger som acne, abdominalia, hyperkolesterolæmi og forhøjet S-kreatinin. Vi præsenterer her en sygehistorie med en femårig dreng med TS-associerede faciale angiofibromer, der blev behandlet med topikal 0,4%-sirolimussalve.

SYGEHISTORIE

En femårig dreng med TS blev vurderet for behandlingsmuligheder af kosmetisk generende faciale angiofibromer. Et år gammel fik han diagnosticeret TS på baggrund af epilepsi. Computertomografi af cerebrum viste tubera, og molekylærgenetisk fandt man TSC2-mutation. Epilepsien var velbehandlet med lamotrigin, og drengen var fraset dette velfungerende. Over flere år havde han udviklet kløende og kosmetisk generende angiofibromer over kinderne og næseryggen.

På næseryggen og kinderne havde han grupperede, erytematøse papler, der var forenelige med angiofibromer (Figur 1A). På truncus sås flere hypomelanotiske maculae. Der var ingen shagreen patches eller periungvale tumorer.

Der blev påbegyndt topikal behandling med magistrelt fremstillet 0,4%-sirolimussalve tre gange om ugen. Sirolimussalven blev magistrelt fremstillet på Sygehusapotek Fyn og udleveret fra den behandlende hudafdeling. Efter tre måneders behandling sås der signifikant afglatning af de faciale angiofibromer, og efter yderligere tre måneders behandling var der komplet remission (Figur 1B). I forløbet blev patienten monitoreret med blodprøver hver fjerde uge, herunder B-sirolimus på grund af en teoretisk risiko for systemisk absorption. Leukocytdifferentialtælling og trombocytniveaur i blodprøver var normale, herunder var B-sirolimusniveauet ikke detekterbart (2 ng/ml). Der blev ikke observeret bivirkninger ved behandlingen.

Der blev planlagt yderligere tre måneders behandling inden seponering. Herefter skulle patienten observeres for recidiv eller tilkomst af nye angiofibromer.

 

DISKUSSION

Systemisk rapamycin anvendes som immunmodulator ved f.eks. nyretransplantation og antiproliferativt ved visse onkologiske lidelser samt ved inoperable kæmpecelleastrocytomer i forbindelse med TS. I forsøg har man påvist virkning af rapamycin på TS-udvikling hos musefostre og epilepsi hos museunger, men man fandt også bivirkninger. Muligheden for, at tidlig behandling med systemisk rapamycin generelt ville kunne bedre prognosen for børn med TS, er foreløbig ikke undersøgt.

Behandlingsregimer til faciale angiofibromer med kirurgi og laserterapi kræver lokalbedøvelse, kan være vanskelig at gennemføre hos børn og giver ikke altid tilfredsstillende kosmetiske resultater.

I 2008 blev der beskrevet reduktion af TS-associerede angiofibromer hos en nyretransplanteret patient, der blev behandlet systemisk med sirolimus [3]. I 2011 publiceredes et åbent behandlingsstudie med ti patienter, som fik TS-associerede angiofibromer og blev behandlet med 0,4% sirolimussalve tre gange ugentligt i ni måneder. Der blev observeret reduktion i faciale angiofibromer, men ikke foretaget opfølgning efter seponering af behandlingen [4].

I flere kasuistiske rapporter har man berettet om afglatning af angiofibromer efter topikal sirolimusapplikation tre gange ugentligt i op til ni måneder [2-4].

Der er ikke beskrevet detekterbar systemisk absorption efter topikal applikation af sirolimus i koncentrationer op til 0,4%. En kombinationsbehandling med sirolimus (0,2%)-tacrolimus salve er forsøgt i et åbent studie med ni personer, der gennem tre måneder blev behandlet i den ene ansigtshalvdel. Der blev påvist reduktion af faciale angiofibromer i den behandlede ansigtshalvdel sammenlignet med i den ikkebehandlede ansigtshalvdel [5].

Der foreligger ikke studier, hvor man har beskrevet behandlingsvarighed over ni måneder, eller studier over recidivraten efter seponering af topikal

sirolimusbehandling. Det må teoretisk forventes, at effekten af topikal sirolimus vil forsvinde efter seponering, ud fra den betragtning at effekten af systemisk sirolimus aftager efter seponering. Topikal

sirolimus synes at have en bedre effekt ved hurtigtvoksende angiofibromer [5].

 

KORRESPONDANCE: Mathias Tiedemann Svendsen, Hudafdeling I og Allergicenter, Odense Universitetshospital, Sdr. Boulevard 29, 5000 Odense C.

E-mail: m_tiedemann@hotmail.com

ANTAGET: 14. november 2012

FØRST PÅ NETTET: 13. maj 2013

INTERESSEKONFLIKTER: ingen.