Familiær hyperkolesterolæmi

Familiær hyperkolesterolæmi (FH) er en autosomal, monogent arvelig form for hyperkolesterolæmi med prævalensen 1:220-250 svarende til ca. 30.000 danskere og dermed en af de hyppigste monogent arvelige sygdomme [1]. Fænotypen svært forhøjet plasma-lavdensitetslipoprotein (LDL)-kolesterolniveau medfører op til 13 gange forøget risiko for tidligt debuterende aterosklerotisk hjerte-kar-sygdom – især iskæmisk hjertesygdom [2-4]. Ved FH ses typisk mere end dobbelt så højt LDL-niveau som hos søskende uden FH. Ved heterozygot FH ligger LDL-niveauet typisk i intervallet 5-10 mmol/l. Ved homozygot FH ligger det endnu højere, og her kan præmatur ateroskletorisk hjerte-kar-sygdom forekomme allerede i barndommen og ungdommen [5].

Forhøjelsen af LDL-niveau ved FH skyldes reduceret kapacitet til fjernelse af LDL fra blodet og dermed et forhøjet LDL-niveau i blodet [6]. De hyppigst påviste sygdomsfremkaldende genvarianter af FH er defekte LDL-receptorer betinget af en LDL-receptorgenmutation (90%) og defekter i LDL-receptorliganden apolipoprotein B (apoB) (5-10%), mens genvarianter i proprotein-convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) er blandt de mere sjældne årsager til FH, hvor en gain-of-function-mutation kan forårsage FH, idet nedbrydningen af LDL-receptorer herved øges (Figur 1).

Diagnosen kan også stilles klinisk. Der findes flere validerede værktøjer til dette; i Danmark anbefales Dutch Lipid Clinic Network (DLCN)-score [7]. DLCN-score inkluderer både familiehistorie, kliniske, biokemiske og genetiske data (Tabel 1). Således kan diagnosen klinisk FH stilles, selv om der ikke kan påvises kendte genvarianter, der bærer FH [8-10]. Her skyldes diagnosen sandsynligvis enten ikke erkendte varianter eller flere tilstedeværende genetiske variationer, der hver især ikke fremkalder sygdom, men er sygdomsfremkaldende tilsammen (polygenetisk) og/eller bidrag fra svært forhøjet niveau af lipoprotein (a) (Lp(a)) [9].

Ved klinisk FH påvises en kendt genmutation med FH hos 60-70% [6, 11]. Det genetiske baggrundsbillede er komplekst, og alene for LDL-receptorgenet kendes allerede mere end 1.800 forskellige genvarianter, hvoraf mere end halvdelen er sygdomsfremkaldende [12].

Hvad betyder familiær hyperkolesterolæmi?

Ved FH er LDL-omsætningsdefekten til stede fra fødslen, og eksponering for høje LDL-niveauer lige fra barndommen betyder, at risikoen for at udvikle aterosklerotisk hjerte-kar-sygdom er mangefold forøget, ofte med præmatur debut. Gennemsnitsalderen for debut af hjerte-kar-sygdom hos danskere med FH er ikke kendt, men et mindre norsk studie viser gennemsnitsalder for debut af hjerte-kar-sygdom på 44 år [13]. Hos patienter med ubehandlet homozygot FH debuterer aterosklerotisk hjerte-kar-sygdom typisk med klinisk sygdom allerede i teenageårene. Tidlig opstart af lipidsænkende medicinsk behandling hos patienter med FH kan reducere risikoen for aterosklerotisk hjerte-kar-sygdom helt ned til et niveau, der er sammenligneligt med baggrundsbefolkningens, hvilket understreger vigtigheden af tidlig opsporing, diagnose og behandling [14, 15].

Hvordan screenes og diagnosticeres familiær hyperkolesterolæmi

Størstedelen af populationen med FH i Danmark er endnu ikke diagnosticeret. Almen praksis har en vigtig rolle i opsporingsarbejdet, dels ved at tilbyde patienter biokemisk screening ved familiær disposition til præmatur hjerte-kar-sygdom, pludselig hjertedød eller svær dyslipidæmi, dels ved at henvise patienter til udredning i lipidklinikkerne, når mistanken om FH støttes af biokemiske test.

Der bør undersøges for FH, når sekundær dyslipidæmi er udelukket, og når der foreligger to målinger, der opfylder kriterierne:

1) LDL-kolesterolniveau ≥ 5,0 mmol/l, 2) LDL-kolesterolniveau ≥ 4,0 mmol/l og alder < 40 år, 3) LDL-kolesterolniveau ≥ 4,0 mmol/l og præmatur hjerte-kar-sygdom.

Udredning og familieopsporing af FH er en specialistopgave. Ved mistanke om FH henvises til én af landets lipidklinikker (Tabel 2).

Mistanken om FH bygger – ud over LDL-niveau – på anamnese og objektiv undersøgelse.

Følgende bør afdækkes hos patienter med mulig FH:

- præmatur aterosklerotisk hjerte-kar-sygdom hos patient eller i familien (mænd < 55 år, kvinder < 60 år)

- hyperkolesterolæmi i familien; ved FH ses et familiemønster med monogen arvegang, som afficerer ca. halvdelen af familien

- senexantomer

- arcus corneae < 45 år

- xantelasmer og tuberøse xantomer

- LDL-, højdensitetslipoprotein-, triglycerid- og Lp(a)-niveauer

- screening for sekundær dyslipidæmi.

Der findes flere validerede diagnostiske kriterier for FH. I Danmark anbefales DLCN-score (Tabel 1), som inddrager LDL-niveau, anamnese, familieanamnese, stigmata og genetisk screening, og angiver svaret som sandsynligheden for FH [16].

Molekylær genetisk undersøgelse alene med påvisning af en af de kendte sygdomsfremkaldende genvarianter i LDL-receptorer, apoB eller PCSK9 er diagnostisk for FH, og udgør et vigtigt redskab i udredningen og familieopsporingen af FH og anvendes i stigende omfang internationalt. Danske forskningsresultater har vist, at andelen under udredning på mistanke om FH, som efterfølgende diagnosticeres med FH, øges markant, når gendiagnostik anvendes i udredningen [10]. Supplerende genetisk diagnostik er desuden vist at have værdi ved at øge opsporingsraten af FH ved kaskadescreeningen sammenlignet med familieopsporing baseret alene på kliniske oplysninger [10].

Hvad er lipoprotein (a)?

Nyere danske undersøgelser har vist, at op mod 25% med diagnosen klinisk FH opfylder de diagnostiske kriterier på grund af bidrag fra højt Lp(a) [9].

Lp(a) består af en LDL-partikel, der via en disulfidbinding er bundet til et plasminogenlignende glykoprotein, apolipoprotein (a). Højt Lp(a)-niveau er også en risikofaktor for udvikling af aterosklerotisk hjerte-kar-sygdom. Lp(a)-niveau er helt overvejende genetisk bestemt, og Lp(a)-niveau bør måles hos alle patienter under udredning for FH [17].

Hvordan behandles familiær hyperkolesterolæmi?

Behandlingen af FH består både af farmakologisk og nonfarmakologisk intervention. Alle patienter med FH bør tilbydes behandling hos en klinisk diætist/cand.scient. i klinisk ernæring. Patienter med FH bør screenes og effektivt behandles for andre risikofaktorer for aterosklerotisk hjerte-kar-sygdom (f.eks. arteriel hypertension, overvægt, diabetes mellitus, fysisk inaktivitet, rygning mv.).

Tidlig identificering af børn med FH anbefales allerede fra 7-10-årsalderen med henblik på etablering af hjertesund kost og evt. opstart af farmakologisk behandling. Unge og voksne med FH har som udgangspunkt også indikation for farmakologisk behandling for at nå behandlingsmålene (Tabel 3). Behandlingen betragtes som livslang og kræver løbende opfølgning [18].

Højdosisstatin er førstevalget til farmakologisk behandling. Mange patienter med FH har behov for supplerende ezetimibbehandling for at nå behandlingsmålene (Tabel 3). Nogle patienter vil trods ovenstående kombinationsbehandling med maksimalt tålt statin- og ezetimibdosering fortsat have LDL-kolesterolniveau over behandlingsmålet, og hos disse patienter kan behandling med PCSK9-hæmmere komme på tale. Der findes to monoklonale antistoffer på markedet, evolocumab og alirocumab, der begge typisk gives som injektionsbehandling hver anden uge. Derudover findes et præparat baseret på small interfering RNA (siRNA), der gives på dag et, efter tre mdr. og herefter hver sjette måned, og som hæmmer translationen af PCSK9. Studier hos personer med bl.a. FH har vist 50-60% LDL-reduktion ved behandling med disse præparater rettet mod hæmning af PCSK9-aktivitet, og to større studier [19, 20] har vist en signifikant reduktion af risikoen for kardiovaskulære hændelser og død. Der mangler fortsat dokumentation for effekt på hårde endepunkter for siRNA’et inclisiran. På grund af prisen har Medicinrådet udarbejdet kriterier for anvendelse af præparaterne [21, 22]. Patienter, der opfylder kriterierne, får præparaterne udleveret vederlagsfrit på hospitalerne [12, 23].

Ved homozygot FH er ovenstående behandling ofte utilstrækkeligt effektiv, og behandlingen med nyere medicinske præparater, ANGPTL3-inhibitor eller lomitapid, kan komme på tale, eller behandlingen kan omfatte plasma-LDL-aferese, i meget sjældne tilfælde levertransplantation.

Hos gravide og ammende foreligger der meget begrænsede data for lipidsænkende behandling og sikkerhed. Det anbefales derfor, at kvinder informeres om at stoppe behandling med lipidsænkende medicin tre måneder før graviditetsønske. Behandlingen genoptages, når amning er afsluttet. Der er sædvanligvis ikke grund til at kontrollere lipidstatus i denne periode. Hos gravide eller ammende med etableret aterosklerotisk hjerte-kar-sygdom eller homozygot FH (eller stort behandlingsønske hos patienten) kan overvejes farmakologisk behandling (primært med anionbyttere) og/eller plasma LDL-aferese.

Børn med FH diagnosticeres primært som led i kaskadescreening ved påvist FH hos en slægtning [24]. Ved FH er LDL-niveauet ofte forhøjet allerede i fostertilstanden, og tidlige aterosklerosetegn i carotiderne kan erkendes allerede fra 7-10-årsalderen hos børn med FH [25, 26]. Børn har yderst sjældent symptomer eller synlige stigmata ved FH. Ekstravaskulære kolesterolaflejringer som senexantomer, kutane xantomer, xantelasmer og supravalvulær aortastenose ses næsten udelukkende hos børn med homozygot FH.

Gentest af børn som led i kaskadescreening tilbydes typisk i 7-10-årsalderen. Desto alvorligere familieanamnese, desto tidligere anbefales undersøgelse af barnet. Piger og drenge bør undersøges på samme indikation og i samme alder. Ved mistanke om mulig homozygot FH (når begge forældre har FH, eller der påvises xantomer hos barnet) bør afklaring dog finde sted så tidligt som muligt. Børn med homozygot FH skal henvises til højtspecialiseret enhed med mulighed for plasma-LDL-aferese.

Nonfarmakologisk behandling er vigtig i familier med FH, også hos børnene.

Farmakologisk behandling af børn indledes i laveste anbefalede dosis (rosuvastatin 5 mg, atorvastatin 10 mg eller pravastatin 10 mg dagligt) og optitreres, til LDL-målet er opnået [27]. Ved utilstrækkelig effekt er tillæg af ezetimib en mulighed til børn over ti år. For PCSK9 har evolocumab indikation til børn med homozygot FH.

Hvordan følges familiær hyperkolesterolæmi op?

Behandlingen af patienter med FH er livslang og varetages af lipidklinikkerne, der er lokaliseret i alle regioner [28, 29] (Tabel 2). Når tilfredsstillende værdier er opnået, kræves typisk årlig opfølgning. Oftest følges patienten med FH varigt i lipidklinik, gerne i samarbejde med almen praksis, men patienten kan overgå helt til almen praksis, hvis dette findes mest hensigtsmæssigt. Hvis behandlingsansvaret overdrages til almen praksis, bør der foreligge en behandlingsplan fra lipidklinikken med mål og anbefaling om videre behandling og opfølgning samt evt. kriterier for genhenvisning [15, 30].

Kvalitetsmonitorering og Progeny

Databasen for Familiær Hyperkolesterolæmi (DFH) blev oprettet i efteråret 2020 med henblik på at monitorere og forbedre kvaliteten af opsporing, diagnosticering og behandling af patienter med FH i Danmark [29]. Regionernes kliniske Kvalitetsudviklingsprogram-databasen er landsdækkende med et indikatorsæt bestående af 14 indikatorer, der monitorerer diagnosticering, kaskadescreening, nonfarmakologisk og farmakologisk behandling, opnåelse af behandlingsmål for LDL-kolesterol og incidens af tidlig aterosklerotisk hjerte-kar-sygdom. Tal fra DFH viser, at vi endnu ikke har opsporet mere end en tredjedel af populationen med FH i Danmark, mens en tredjedel allerede har udviklet manifest aterosklerotisk hjerte-kar-sygdom på diagnosetidspunktet [29].

Indrapportering fra lipidklinikkerne til DFH foregår via Progeny, der er et nationalt webbaseret stamtræsprogram, der anvendes til registrering og opsporing af FH og andre arvelige hjertesygdomme.

Lipidklinkkerne kan her tilgå familiens stamtræ og samarbejde om familieopsporing og behandling, uanset hvor i landet familiemedlemmerne er bosat.

Konklusion

Ubehandlet FH er forbundet med mangefold øget risiko for præmatur debut af aterosklerotisk hjerte-kar-sygdom. Risikoen reduceres markant ved tidlig diagnose og iværksættelse af forebyggende behandling.

Hovedparten af populationen med FH er fortsat ikke diagnosticeret, og kun en lille andel med LDL-kolesterol ≥ 5 mmol/l bliver henvist til udredning for FH i lipidklinikkerne.

Forfatterne anbefaler derfor skærpet opmærksomhed på opsporing af FH og ved mistanke om FH henvisning til lipidklinikkerne til tidlig udredning.