Farmakoepidemiologi

Farmakoepidemiologi kan defineres som studiet af lægemidlers anvendelse og effekter i store populationer. I artiklen gives en kort oversigt over disciplinens grundliggende principper, herunder spontan indberetning af bivirkninger, analytiske epidemiologiske studiedesign og confounding-by-indication . Der beskrives tre store danske databaser med registrering af individers receptindløsninger med mulighed for at tilkoble data om sygehuskontakter for de enkelte brugere. Den største, Lægemiddelstyrelsens receptregister, har dækket hele Danmark siden 1994.

Farmakoepidemiologi kan defineres som studiet af lægemidlers anvendelse og effekter i store befolkningsgrupper [1]. Oftest er der tale om en brug af epidemiologiske metoder til belysning af klinisk farmakologiske problemstillinger, typisk spørgsmål om forholdet mellem virkninger og bivirkninger og om rationel lægemiddelbrug. En række lægemidler, for eksempel statiner, gives til raske med henblik på at forebygge sygdomme. Dette stiller betydelige krav til kendskab til virkningsprofilen.

Farmakoepidemiologiske resultater er godt nyhedsstof, og der opstår jævnlig ophedede diskussioner om nyopdagede virkninger af velkendte lægemidler. Blandt de verserende sager kan nævnes østrogentilskud og brystcancer [2], maveblødninger fremkaldt af paracetamol [3] og serotoningenoptagelseshæmmere (SSRI) [4, 5], nonsteroide antiinflammatoriske stoffer (NSAID)s beskyttende virkning mod gastrointestinal cancer [6, 7], statinernes beskyttende virkning mod demens [8] og frakturer [9] samt kardiale virkninger af NSAID og selektive COX-2-hæmmere [10].

Det er hensigten med denne artikel at give en kortfattet oversigt over de principper, som ligger til grund for farmakoepidemiologiske studier, at beskrive de redskaber, som står til rådighed på nuværende tidspunkt, og at beskrive de farmakoepidemiologiske miljøer og muligheder i Danmark.

Lægemiddelvirkninger
Forveksling af lægemiddelbivirkninger og spontant opståede utilsigtede hændelser

Så godt som alle symptomkomplekser eller sygdomsbilleder, der kendes som lægemiddelbivirkninger, kan også optræde spontant, uden forudgående eksposition for lægemidler. Denne mulighed for at forveksle spontane og lægemiddelforårsagede sygdomstilfælde medfører to problemer: 1) forsinket erkendelse af lægemiddelbivirkninger og 2) at tilfældigt opståede utilsigtede hændelser fejlagtigt opfattes som bivirkninger. Som beskæmmende eksempler på det første kan nævnes acetylsalicylsyre (ASA), som blev markedsført i 1899. Først i 1938 blev det rapporteret, at det måske kunne forårsage maveblødninger [11], og først i 1974 var det dokumenteret, at brugere af ASA alt andet lige har en højere incidens af maveblødning end andre [12]. Som eksempel på fejlagtig opfattelse af utilsigtede hændelser som bivirkninger kan nævnes depression fremkaldt af betablokkere, som har været almindeligt anerkendt som skadevirkning i årtier. Det er imidlertid tvivlsomt, om der er nogen overhyppighed af depression blandt brugere af betablokkere i forhold til blandt ikkebrugere [13, 14].

Spontan indberetning

Det første organiserede forsøg på at omgå problemet med forsinket erkendelse af bivirkninger var at indsamle de enkelte klinikeres observationer i et netværk. Der blev oprettet bivirkningsnævn i de fleste vestlige lande i løbet af 1960'erne, og det blev etableret i Danmark i 1968. Siden 1968 har man fra en række lande samarbejdet om at samle observationerne i en fælles database i Uppsala under organisering af WHO. Denne database har i dag ca. 3 mio. indberetninger [15].

Metoden har dog også sine åbenbare begrænsninger. For det første er der påvist en betydelig underrapportering. Under 1% af de indlæggelser, som er forårsaget af bivirkninger, bliver indberettet [16]. I almen praksis indberettes en ud af 4.000 alvorlige og en ud af 25.000 trivielle bivirkninger [17]. Derudover er den spontane indberetning fortsat afhængig af enkeltstående klinikeres spredte observationer og mistanker. På trods af disse begrænsninger er der dog bred enighed om, at den spontane indberetning stadig har sin berettigelse som en lidet resursekrævende uspecifik signalgenerator for ukendte skadevirkninger. Signalerne bør dog følges op af andre studier.

Observationelle studier

Lægemiddelvirkninger kan studeres i randomiserede og nonrandomiserede (observationelle) design. Ved randomiserede studier fordeles lægemiddel og placebo ved lodtrækning, og man vil i princippet kunne antage, at de personer, som har fået lægemidlet, er sammenlignelige med dem, som ikke har fået det. I modsætning hertil vil man i det observationelle studie lade personerne og deres behandlere selv afgøre, om patienten skal behandles eller ej. Forskeren vil skaffe oplysninger om deltagernes lægemiddelbrug uden at påvirke det aktivt og vil observere forekomsten af utilsigtede hændelser hos brugere vs. hos ikkebrugere af lægemidlet. De to hyppigst anvendte studiedesign er kohorte- og case-kontrol-designet. I et kohortestudie sammenlignes brugere og ikkebrugere af lægemidlet (eller brugere af forskellige lægemidler), og incidensen af en given utilsigtet hændelse, f.eks en mavesårsblødning, opgøres i hver gruppe. I det klassiske case-kontrol-studie vil man sammenligne personer med en given sygdom, f.eks. blødende mavesår, med en kontrolgruppe uden denne sygdom. Lægemiddelekspositionen opgøres for de to grupper. Hvis lægemidlet er en årsag til sygdommen, vil der alt andet lige være flere brugere blandt de syge end blandt personerne i kontrolgruppen [18], og fordelingen de to grupper imellem indikerer styrken i relationen mellem lægemidlet og virkningen. I nyere teknikker som f.eks. case-base-studiet og nested case-kontrol-studiet udnyttes kohortedesignets fordele, men med et mindre behov for materiale. En nærmere redegørelse for argumentationen bag disse teknikker vil falde uden for denne artikels rammer. Der kan henvises til standardværker [19].

Man kan næsten altid antage, at brugere af lægemidlet er usammenlignelige med ikkebrugere, og en væsentlig del af forskerens intellektuelle udfordring består i at tage højde for disse forskelle, enten i design eller analyse. Denne fundamentale usammenlignelighed benævnes konfounding. Et gennemgående problem, som er karakteristisk for farmakoepidemiologien, er muligheden for confounding-by-indication.

Confounding-by-indication

I 1974 kunne forskere fra Boston Collaborative Surveillance Program i et observationelt studie påvise, at personer, som havde indtaget ASA, havde en markant mindre risiko for at få akut myokardieinfarkt (AMI) end personer i en kontrolgruppe [20]. Denne vigtige forebyggende effekt er siden blevet bekræftet i flere store randomiserede forsøg.

Hvis man ukritisk gentog dette studie i dag, ville man finde det modsatte resultat: at brugere af ASA har en højere incidens af AMI end ikkebrugere. Det kan forklares ved, at ASA i dag gives til personer med stærkt øget risiko for AMI og reducerer incidensen heraf, men ikke nok til at kompensere fuldt for brugernes øgede risiko. Det er et konfounderproblem; en risikofaktor (arteriosklerose) er koblet til eksposition (brug af ASA). Confounding-by-indication er baggrunden for en del tilsyneladende paradokse observationer; højere dødelighed blandt behandlede hypertonikere end blandt ikkebehandlede hypertonikere [21], overhyppighed af maveblødninger blandt brugere af ulcusmidler [22] og overhyppighed af venøse tromber hos brugere af perorale antikoagulantia [23].

De fleste farmakoepidemiologiske forskere er enige om, at confounding-by-indication kan kontrolleres i nogen grad, men ikke tilstrækkeligt til at man med sikkerhed kan opnå valide resultater [23, 24]. Man bør derfor udvise stor forsigtighed med observationelle studier af problemstillinger, som er belastet med confounding-by-indication. Dette element er mest udtalt i studier af intenderede, gavnlige lægemiddelvirkninger, hvilket er baggrunden for, at de fleste farmakoepidemiologiske aktiviteter omhandler skadevirkninger af lægemidler.

Et nært beslægtet fænomen er protopatisk bias; det fænomen, at indikationen repræsenterer en tidlig manifestation af det studerede udfald. Et eksempel herpå er sammenhængen mellem brug af cimetidin og udvikling af ventrikelcancer [25].

Øvrige design ved studier af lægemiddeleffekter

I Tabel 1 er angivet et hierarki af design, som står til rådighed ved studiet af lægemiddelvirkninger. De mest valide design er også de mest resursekrævende.

Ved en kasuistik eller caseserie beskrives en utilsigtet hændelse hos en eller flere brugere af et lægemiddel, hvorved der antydes en sammenhæng. Disse rapporter optræder med jævne mellemrum i de større tidsskrifter som et drug point.

Ved de økologiske studier analyseres data for hele befolkninger uden oplysninger om enkeltindividers lægemiddelbrug eller udfald. Som eksempel på et signal, som blev genereret ud fra økologiske studier er sammenhængen mellem fenoterol, en betaagonist, og astmadød. Fenoterol blev markedsført på New Zealand i 1977 og opnåede en relativt stor markedsandel. Kort efter observerede man en påfaldende stigning i astmadødeligheden blandt yngre personer. Der er udført talrige kontrollerede epidemiologiske studer af høj kvalitet, men der blev aldrig konsensus om, hvorvidt fenoterol forårsager astmadød [26, 27]. Traditionelt opfattes økologiske studier som havende svag evidens.

I 1990'erne udvikledes nye observationelle teknikker, som er særlig robuste over for konfoundere, som er stabile over tid, case-crossover- og case-time-control-designet [28, 29]. Begge egner sig til at studere forbigående virkninger af ekspositioner, som skifter hyppigt. Med hensyn til de specielle begrænsninger eller styrker ved disse metoder henvises der til speciallitteratur.

I en epidemiologisk forståelsesramme et det randomiserede forsøg en art kohortestudie, hvor lægemiddeleksponeringen er tilfældigt fordelt. Lodtrækningen sikrer, at såvel kendte som ukendte risikofaktorer for det studerede udfald er ligeligt fordelt mellem grupperne. Dermed er der i princippet kontrolleret for både kendte og ukendte konfoundere. Denne forudsætning kan dog svigte i små randomiserede forsøg eller ved stort frafald.

Studier af lægemiddelbrug
Aggregeret forbrugsstatistik

Den moderne lægemiddelforbrugsstatistik blev udviklet i Skandinavien i 1970'erne under ledelse af WHO's Drug Utilization Research Group [30, 31]. To af de vigtigste redskaber i den forbindelse var anatomic-therapeutic-chemical (ATC)-klassifikationssystemet og den definerede døgndosis (DDD). ATC-systemet er et hierarkisk system, hvormed lægemidler klassificeres efter deres målorgan, terapeutiske gruppe og kemiske struktur i nævnte rækkefølge. DDD fastsættes af et ekspertpanel som den typiske vedligeholdelsesdosis for lægemidlet, når det gives til en voksen på dets hovedindikation. Dermed er en DDD for to beslægtede lægemidler principielt udtryk for ækvipotente doser [32]. Brugen af en fælles måleenhed, DDD, muliggør sammenligninger over landegrænser og over tid. ATC-systemet og DDD revideres en gang årlig af WHO for at holde trit med de kliniske traditioner for lægemiddelanvendelse.

Et hyppigt anvendt mål for befolkningens brug af et lægemiddel er antallet af DDD pr. 1.000 indbyggere pr. dag, også kaldet den terapeutiske intensitet. Denne form for aggregeret forbrugsstatistik blev i sin tid muliggjort af en tæt indberetning fra lægemiddelgrossisterne til Dansk Lægemiddelstatistik. Selv om disse statistikker har været en selvfølgelighed for skandinaverne i årtier, kæmper man i vore nabolande stadig for at opnå lignende muligheder.

Individbaseret statistik

Der er sket store fremskridt i udvikling af datagrundlag for lægemiddelstatistikker, ikke mindst fremkomsten af store databaser over de enkelte lægemiddelbrugeres profiler. Der er beskrevet flere skabeloner, hvormed man kan analysere individbaserede receptoplysninger for at karakterisere brugen af det enkelte lægemiddel nærmere. Et ganske informativt skridt ud over den traditionelle aggregerede lægemiddelstatistik er at skaffe sig overblik over prævalensen samt alders- og kønsfordelinger af lægemiddelbrugerne [33].

Derudover kan skævhed i forbruget af et lægemiddel beskrives ved percentilplots eller Lorenz-kurver [33]. En påfaldende skævhed i forbruget kan være udtryk for et ikkeerkendt misbrugspotentiale. Blandt de mere avancerede teknikker kan nævnes ventetidsfordelinger, hvorved man kan analysere forbruget for incidens: prævalens-forhold, behandlingsvarigheder, recidivtilbøjelighed og sæsonvariationer [34, 35].

Det er muligt at kombinere de fleste af disse elementer til en samlet matrice, der kan bruges til at screene for uhensigtsmæssige ordinationsmønstre [36].

Farmakoepidemiologiske resurser i Danmark

Der er tre større forsknings- og udviklingsmiljøer i Danmark, hvor man beskæftiger sig med farmakoepidemiologi (Tabel 2 ). Prescription Database of Northern Jutland, PDNJ og Odense Universitets Farmakoepidemiologiske Database, OPED, har eksisteret siden 1989 og 1990 og dækker henholdsvis Nordjyllands og Fyns Amter (population henholdsvis 496.000 og 475.000). I databaserne er der indsamlet oplysninger om samtlige indløsninger af tilskudsberettiget medicin. Hver receptpost indeholder CPR-nummer, dato for indløsning, apotek, ydernummer og en nøjagtig identifikation af den udleverede vare og mængde. Registrene er baseret på rutinemæssigt indsamlede oplysninger om tilskudsrefusion, som anvendes i afregningen mellem amterne og de enkelte apoteksfilialer. Da oplysninger som indikation og dosering ikke har direkte betydning for tilskudsrefusionen, er disse ikke registreret, ligesom ingen af registrene indeholder data for receptpligtig medicin uden tilskud, f.eks. benzodiazepiner, orale kontraceptiva og visse antibiotika [37]. Begge registre anvendes til såkaldte record-linkage -studier, hvorved receptoplysningerne kobles sammen med oplysninger om udfald, for eksempel fra registre over sygehusindlæggelser. PDNJ er udsprunget af et klinisk epidemiologisk forskningsmiljø. Hovedinteressen har været lagt på studier af lægemiddeleffekter, herunder skadevirkninger af lægemiddelbrug hos gravide og diverse virkninger af NSAID. OPED er udsprunget af klinisk farmakologiske og almenmedicinske forskningsmiljøer og har i videre omfang fokuseret på udvikling af redskaber til belysning af ordinationsmønstre, kvalitetsindikatorer og interventioner. Kontaktpersonerne for forskere, der måtte ønske at gøre brug af registrene, er denne artikels to forfattere.

Lægemiddelstyrelsen oprettede et landsdækkende receptregister i 1994. Registeret omfatter samtlige recepter indløst på apoteksfilialer i Danmark siden januar 1994 sammen med aggregerede oplysninger om lægemidler udleveret på sygehuse. I modsætning til OPED og PDNJ er alle recepter registreret på individniveau, uanset om der ydet tilskud eller ej. Med sine 5,4 mio. registrerede, med sin komplethed (over 300 mio. receptregistreringer) og sin høje datakvalitet er registeret et af de mest potente farmakoepidemiologiske forskningsredskaber i verden.

Flere bemærkelsesværdige initiativer er udsprunget af Lægemiddelstyrelsens receptregister:

1. En offentlig, individbaseret lægemiddelstatistik af en betragtelig detajleringsgrad. Statistikken er offentlig og kan findes på Lægemiddelstyrelsens hjemmeside, www.dkma.dk. Indtil videre er der tilgængelige oplysninger for perioden 1997-2003.

2. ORDIPRAX, et internetbaseret feedbackværktøj til grafisk præsentation af lægemiddelordinationsmønsteret i den enkelte lægepraksis. Der opgøres på henholdsvis praksis- og amtsniveau kvartalsvis. Systemet opdateres løbende og gør det muligt for læger og offentlige myndigheder at følge lægemiddelordinationen i både mængde og økonomi.

3. Et nationalt farmakoepidemiologisk forskningsregister. En komplet kopi af Lægemiddelstyrelsens receptregister er overført til Danmarks Statistik med henblik på forskning. Derved er det muligt at sammenkoble receptoplysningerne med de øvrige databaser i Danmarks Statistik, først og fremmest Forebyggelsesregistret, hvor dele af Landspatientregisteret er et delelement.

Adgang til data sker fra et særligt edb-anlæg (forskermaskinen), der er placeret i Danmarks Statistik. Data udleveres ikke, men forskeren får adgang til de afidentificerede individdata fra sin egen arbejdsplads via en sikker opkobling. Det er ikke muligt at hjemtage data på enkeltindivider, men kun aggregerede oplysninger, tabeller og output fra statistikpakker, der udelukker identifikation af enkeltindivider. Forskere, som måtte ønske at gøre brug af denne resurse, kan søge nærmere oplysning via Forskerserviceenhedens hjemmeside, www.dst.dk/forskning.

Perspektiver og konklusion

Med en komplet registrering af flere millioner personers individuelle lægemiddel- og sygdomshistorik, kunne man forledes til at tro, at der næppe er spørgsmål om lægemiddelvirkninger, som ikke kan besvares ud fra disse datakilder. Der er dog åbenbare begrænsninger [38]. Som nævnt vil visse problemstillinger, som er svært belastet af confounding-by-indication, ikke kunne løses ved selv de største, mest detaljerede observationelle studier. For det andet giver de store datamængder mulighed for tilfældige statistisk signifikante resultater, som er udtryk for svage, tilfældige relationer, som savner klinisk relevans eller biologisk plausibilitet. Derudover vil ganske mange problemstillinger være belastet af konfoundere, som er dårligt dækket af databaserne, for eksempel livsstilsfaktorer. Derfor vil der, uanset disse registres fortræffeligheder, fortsat være behov for studier med ad hoc-dataindsamling [39, 40].

Uagtet disse forbehold er der grund til optimisme. Med etableringen af et landsdækkende individbaseret lægemiddelregister med mulighed for tilkobling af en lang række databaser, herunder Landspatientregisteret har man i Danmark lagt sig i førerfeltet med hensyn til mulighederne for at udforske brugen og virkningerne af lægemidler hos befolkningen.

Jesper Hallas, Klinisk Farmakologi, IST, Syddansk Universitet, Odense, DK-5000 Odense C. E-mail: jhallas@health.sdu.dk

Antaget: 7. april 2005

Interessekonflikter: Ingen angivet

1. Strom BL. What is pharmacoepidemiology? I: Strom BL, red. Pharmacoepidemiology. 3rd edition. Chichester: Wiley and Sons, 2000:3.
2. Million Women Study Collaborators. Breast cancer and hormone-replacement therapy in the Million Women Study. Lancet 2003;362:419-27.
3. Garcia Rodriguez LA, Hernandez-Diaz S. Relative risk of upper gastrointestinal complications among users of acetaminophen and nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Epidemiology 2001;12:570-6.
4. De Abajo FJ, Garcia Rodriguez LA, Montero D. Association between selective serotonin reuptake inhibitors and upper gastrointestinal bleeding: a population-based case-control study. BMJ 1999;319:1106-9.
5. Dalton SO, Johansen C, Mellemkjaer L et al. Use of selective serotonin reuptake inhibitors and risk of upper gastrointestinal tract bleeding: a population-based cohort study. Arch Intern Med 2003;163:59-64.
6. Baron JA, Cole BF, Sandler RS et al. A randomized trial of aspirin to prevent colorectal adenomas. N Engl J Med 2003;348:891-9.
7. Sørensen HT, Friis S, Norgard B et al. Risk of cancer in a large cohort of nonaspirin NSAID users: a population-based study. Br J Cancer 2003;88:1687-92.
8. Rockwood K, Darvesh S. The risk of dementia in relation to statins and other lipid lowering agents. Neurol Res 2003;25:601-4.
9. Meier CR, Schlienger RG, Kraenzlin ME et al. HMG-CoA reductase inhibitors and the risk of fractures. JAMA 2000;283:3205-10.
10. Graham DJ, Campen D, Hui R et al. Risk of acute myocardial infarction and sudden cardiac death in patients treated with cyclo-oxygenase 2 selective and non-selective non-steroidal anti-inflammatory drugs: nested case-control study. Lancet 2005;365:475-81.
11. Douthwaite AH, Lintott GAM. Gastroscopic observation of effect of aspirin and certain other substances on stomach. Lancet 1938;2:1222-5.
12. Levy M. Aspirin use in patients with major upper gastrointestinal bleeding and peptic-ulcer disease. N Engl J Med 1974;290:1158-62.
13. Bright RA, Everitt DE. β -blockers and depression. Evidence against an association. JAMA 1992;267:1783-7.
14. Hallas J. Evidence of depression provoked by cardiovascular medication. Epidemiology 1996;7:478-85.
15. Stahl M, Lindquist M, Edwards IR et al. Introducing triage logic as a new strategy for the detection of signals in the WHO Drug Monitoring Database. Pha