Farmakogenetikkens betydning for den primære sundhedssektor

Artiklen beskriver lægemiddeludvikling baseret på farmakogenetisk viden og den heraf afledte betydning for sundhedspersonalet i den primære sundhedssektor. Farmakogenetikken medfører øget krav om kompetence til at omsætte den nyeste viden til gavn for patienterne samt et krav om at kunne rådgive patienterne i såvel anvendelse af som etiske problemer ved disse lægemidler. Internationale erfaringer viser, at sundhedsprofessionerne generelt er dårligt forberedt på at varetage denne opgave. Der er ingen tegn på, at sundhedspersonalet i den primære sundhedssektor i Danmark skulle være anderledes bedre rustet. Artiklen konkluderer således, at hvis de positive aspekter af farmakogenetikken skal komme patienterne til gode, vil en systematiseret undervisningsindsats over for sundhedspersonalet i den primære sundhedssektor være nødvendig.

Et nyligt litteratur-review af den etiske, sociale og lovmæssige betydning af farmakogenetikkens indtog i den medicinske verden belyser blandt andet en række afgørende forhold for den primære sundhedssektor i Danmark (1, 2). Det er disse forhold, som er emnet for denne oversigtsartikel, som således primært henvender sig til sundhedspersonale med virke i den primære sundhedssektor.

Farmakogenetikken

Individuel variation i lægemiddelmetabolisme er blandt andet stærkt afhængig af genetiske faktorer (3), Motulsky beskrev dette område på et teoretisk grundlag tilbage i 1957 (4), og Vogel gav fagområdet navnet farmakogenetik i 1959 (5). Dette fagområde blev yderligere styrket i 1978, da Vesell et al demonstrerede, at enæggede tvillinger udviser mere ensartede plasmahalveringstider for terapeutisk anvendte lægemidler, end det ses hos tveæggede tvillinger (6). Klassisk farmakogenetik bygger således på observationer af fænotyper, manifestationen af genotype kombineret med miljø, med specielt fokus på lægemiddelmetabolisme (7). Målet er at kunne sammenholde lægemiddelrespons med individuel genetisk variation (8). I de senere år er det ved hjælp af molekylærgenetiske metoder blevet muligt at anvende denne viden til at udvikle nye lægemidler (9). Dette fagområde har fået betegnelsen farmakogenomik. Farmakogenomik søger i sin simpleste form at undersøge molekylers effekt på genekspressionsmønstre hos individuelle celler. I denne form er genekspressionen blot et surrogatmål for et stofs biologiske effekt (7).

Forskning i nye lægemidler med farmakogenetikken som udgangspunkt får også stor betydning for designet af det randomiserede, kontrollerede kliniske forsøg. Målet er at anvende genetisk screening som redskab for inklusion af populationer. På den baggrund ønsker man at ekskludere individer, der på forhånd forventes at respondere dårligt, enten som resultat af manglende effekt eller som følge af udtalte bivirkninger (10). Følgelig vil der i stigende udstrækning blive introduceret lægemidler, hvis indikationsområde er begrænset til subpopulationer baseret på genetiske profiler (11). Farmakogenetikken forventes således at kunne bidrage med mere skræddersyede lægemidler med bedre effekt og færre bivirkninger, som samtidig kommer hurtigere på markedet og er billigere, end tilfældet er for lægemidler i dag (12, 13). Dette er at betragte som et gode, især da udviklingen af lægemidler er en dyr og langsom proces, hvor succesraten er til at overse (14, 15). Samtidig udgør bivirkninger og interaktioner en betydelig byrde for såvel patienter/pårørende som for sundhedsøkonomien. Alene i USA anslås bivirkninger og interaktioner at udgøre den fjerde til sjette hyppigste årsag til dødsfald (16).

Forskning inden for dette område finder i dag sted ved en række universitetshospitaler og forskningscentre, hvor Skandinavien repræsenterer det mest fremskredne niveau (17). Derudover er der en lang række såvel store som små bioteknologi- og medicinalvirksomheder på vej med produkter, der er udviklet med denne forskningsstrategi som baggrund (3). Det seneste eksempel er trastuzumab, som blev markedsført i Danmark under handelsnavnet Herceptin den 25. december 2000. Trastuzumab kan anvendes mod metastatisk brystkræft ved tumorer, der udviser overekspression af humant epidermalt vækstfaktor-receptor-2-protein (HER2). Påvisning af HER2 med score 3+ er afgørende for vurderingen af den enkelte kvindes mulighed for behandling med trastuzumab. HER2 er til stede i svulster hos 20-25% af kvinder med brystkræft, kun hos disse vil behandling med trastuzumab kunne vise sig effektiv. Det er derfor obligatorisk at teste for HER2, før behandling med trastuzumab påbegyndes (18, 19).

Alt peger således i retning af, at medicinsk praksis vil bevæge sig væk fra one size fits all til mere skræddersyede terapeutiske regimina inden for ganske få år, som illustreret på Fig. 1 (20, 21). Da lægemidlerne er udviklet på baggrund af genetiske profiler, vil patienten i fremtiden blive klassificeret i forhold til disse profiler, således at det specifikke lægemiddel kan udvælges af den ordinerende instans. Prospektet er, at dette vil foregå ved brug af en genchip, som analyseres i konsultationen ved hjælp af et tilhørende software.

Det bliver således den primære sundhedssektors faglighed, der bliver afgørende for, i hvor høj grad disse nye medicinske teknologier vil blive til gavn for patienten (22, 23).

Diagnose + genprofil = terapeutisk specificitet

Efter endt ordination og udlevering af det medicinske præparat vil informationen om præparatvalget blive videreført direkte til informationsmodtagere som apoteket, Lægemiddelstyrelsen, eventuelle forsikringsudbydere og kommunen. Fig. 2 illustrerer såvel nutidens som fremtidens informationsflow vedrørende diagnose og terapi i forbindelse med ordinering af et medicinsk præparat.

På et væsentligt punkt stiller denne udvikling nye krav til det primære sundhedsvæsen. Som det fremgår af Fig. 2, vil denne teknik, til forskel fra i dag, føre til en højere grad af terapeutisk specificitet. En afledet konsekvens heraf er, at informationsmodtagerne ligeledes vil kunne aflæse en mere specifik information om patientens sygdom og genetiske profil. Lægemidlet bliver med andre ord en genetisk informationsmarkør (2).

Etiske udfordringer

Der er generelt i forhold til håndtering af genetisk information en række etiske problemstillinger, som gør sig gældende. Det gælder bl.a. individets autonomi, herunder informeret samtykke (24), diskrimination (25), rettigheder til genetiske data (26) og uddannelse (27). Hvor disse problemstillinger hidtil har været begrænset til stærkt kontrollerede screeningsundersøgelser eller til kliniske forsøg på landets universitetshospitaler med mindre populationer, vil farmakogenetikkens udbredelse betyde, at de nu også får betydning for den primære sundhedssektor og patient en i almindelighed. Et centralt aspekt ved farmakogenetikken er således, at vigtig information om vores personlige genetiske hemmeligheder automatisk bliver en del af det »offentlige rum«. Når medicin i dag hentes på apoteket, indtages på arbejdspladsen eller i skolen, indgives af plejepersonale eller indberettes til Lægemiddelstyrelsen eller sygeforsikringen, bliver offentligheden bekendt med individets lægemiddelbrug. Indtages fx Antabus, ved de fleste, at det er et forsøg på at komme alkoholisme til livs, eller indtages et SSRI-præparat, føler patienterne sig stigmatiseret som deprimerede (28). I lighed hermed vil anvendelsen af et lægemiddel baseret på farmakogenetisk viden i fremtiden kunne give offentligheden viden om individets genetiske profil grundet den entydige terapeutiske specificitet (3). Hvor den praktiserende læge i dag har 35-40 præparater til behandling af depression (såvel cykliske antidepressiva som SSRI, baseret på handelsnavne) at prøve sig frem med, vil patientens genetiske profil reducere dette antal til 1-2 præparater, som udviser maksimal effekt. På denne baggrund vil såvel direkte som indirekte informationsmodtagere ikke blot kunne erfare, at vedkommende har en depression, men også kunne opnå detaljeret viden om vedkommendes genetiske profil. Hvis patienten indtager flere typer lægemidler for forskellige sygdomme, vil kombinationen af disse oplysninger kunne give informationsmodtagerne mere specifik viden om vedkommendes genetiske disposition. Dette vil naturligvis kunne korreleres med andre oplysninger, som vil kunne give viden, som patienten måske ikke engang selv er bekendt med. På grund af mulig diskrimination i forsikrings- og arbejdsforhold har disse emner vakt stærke diskussioner i udlandet (24, 29).

Der vil således opstå et behov for udarbejdelse af procedurer og metoder til at sikre individets rettigheder i den forbindelse. En række praktiske tiltag vil kunne mindske mængden af den information, der automatisk findes i det offentlige rum. Et par eksempler kunne være indførelsen af ensartede, standardiserede lægemiddelemballager, som det bl.a. ses i USA, samt kryptering af elektroniske data fra centralt hold, således at specifik information om et lægemiddels navn og anvendelse ikke kan genkendes af fx forsikringsselskaber. Endelig vil det være nødvendigt med uddannelse af patienter i anvendelsen af medicinen og dertilhørende informationer. Hensigten er naturligvis, gennem information om mulige konsekvenser af lemfældig omgang med medicin, at skabe størst mulig sikkerhed for individet, også når det handler om genetisk information. Dette er nødvendigt, da undersøgelser i bl.a. England viser, at patienternes viden om genetik generelt er begrænset (30), at kravene om modtagelse af genetisk information og rådgivning er stigende (31), og at der er et presserende behov for uddannelse af befolkningen inden for dette område (32).

Manglende uddannelse af sundhedspersonalet

Den uddannelsesmæssige opgave vil naturligt blive pålagt den primære sundhedssektor. Derfor skal personalet i den primære sundhedssektor rustes til at varetage opgaven. Der findes ingen danske undersøgelser på området, men internationalt er det anerkendt, at normeringen og uddannelsesniveauet for sundhedspersonalet, der skal håndtere disse opgaver, er for lavt (33). Ligeledes er det erkendt, at genetikkens indtog generelt kræver store strukturelle ændringer af de nuværende sundhedsydelser, og sundhedssystemerne er dårligt forberedte herpå (34, 35).

Det handler således ikke kun om at informere og uddanne, men også om evnen til at omsætte de nyeste bioteknologiske fremskridt til anvendelse i praksis til gavn for patienterne (36). I England går undersøgelserne så vidt som til at konkludere, at praktiserende læger p.t. er de mindst forberedte i forhold til de faglige udfordringer, som genetikken generelt og farmakogenetikken specifikt vil byde på (22, 36). Hvad angår apoteksfarmaceuterne, har amerikanske forskere også erkendt den manglende viden på området (37, 38). Der findes endnu ingen danske resultater, som underbygger, at dette også skulle være tilfældet i Danmark. På den anden side har der kun været få tilbud af uddannelsesmæssig karakter inden for dette område til sundhedspersonalet i den primære sundhedssektor. En gennemgang af såvel efteruddannelsestilbud som uddannelsesinstitutionernes studieordninger efterlader et klart indtryk af, at der p.t. ikke fokuseres tilstrækkeligt på at styrke de faglige kompetencer inden for de områder, som vedrører farmakogenetikken. Der er således ikke basis for at antage, at situationen er meget bedre i Danmark end i England og USA. Det er en yderligere udfordring, at kompleksiteten i den medicinske behandling og informationen i forbindelse med farmakogenetiske lægemidler synes at kræve et større samarbejde af sundhedspersonalet, også på tværs af den primære og sekundære sundhedssektor (39).

Konklusioner og rekommandationer

Litteraturen og de internationale erfaringer viser, at der i den primære sundhedssektor er et stort behov for information om den bioteknologiske udvikling inden for farmakogenetikken. Det er vigtigt at følge udviklingen og udnytte den i praksis som et gode for patienterne, men også at kunne overskue de nye teknologiers uheldige konsekvenser og således handle med henblik på at undgå disse i den enkelte patients specifikke situation. Det er specielt de etiske snarere end de biologiske problemer, som vil få større betydning for den primære sundhedssektors aktiviteter i de kommende år (40). Således vil information om og uddannelse af patienter i håndtering af genetisk information i fremtiden blive en naturlig opgave for såvel praktiserende læger og apoteksfarmaceuter som andet konsultationspersonale. Spørgsmålet er, om sundhedspersonalet er klædt på til at varetage denne opgave? Umiddelbart er der intet, der tyder på, at dette er tilfældet. Det er dog nødvendigt med yderligere undersøgelser, som stiler mod at klarlægge den danske situation på området. På den baggrund vil det således være muligt at udarbejde uddannelsesstrategier, som kan imødekomme de faglige krav, som bioteknologierne og i særdeleshed farmakogenetikken stiller sundhedspersonalet i den primære sundhedssektor over for.

Claus Møldrup, Danmarks Farmaceutiske Højskole, Universitetsparken 2, DK-2100 København Ø.

E-mail: cm@dfh.dk

Antaget den 4. december 2001

Danmarks Farmaceutiske Højskole.

Tak til ph.d. (pharm.), lektor Lotte Stig Haugbølle, DFH, samt dr.med., lektor Ursula Friedrich, Aarhus Universitet, Institut for klinisk human genetik, for jeres værdifulde kommentarer og diskussioner i forbindelse med udfærdigelsen af denne artikel.