Farmakologisk behandling af astma under graviditet

Astma er en af de hyppigste kroniske sygdomme hos kvinder i den fødedygtige alder, og op mod 10% af alle graviditeter i Danmark kompliceres af lidelsen. Prævalensen af astma er stigende på verdensplan [1], og generelt ses der en stigende morbiditet ved astma [2]. Forekomsten af astma er højest blandt overvægtige, i lavindkomstgrupper og hos personer med kort uddannelse [3-5], og disse forhold bidrager væsentligt til udfordringerne i behandlingen af sygdommen.

Det er særdeles velbeskrevet, at graviditet har betydning for de kliniske manifestationer af astma [3, 6]. I graviditeten ses der oftest en tredeling, således at en tredjedel oplever forværring, en tredjedel oplever bedring, og den sidste tredjedel rapporterer om samme grad af symptomer som før graviditeten [3, 6].

Stigende sværhedsgrad af astma er associeret med en stigende risiko for forværring af astmaen i en graviditet [3, 6]. Ligeledes gælder det, at kvinder med meget svær astma også har en høj forekomst af symptomer i perioden omkring fødslen, specielt hvis den forebyggende behandling ikke justeres i forhold til sygdomsaktiviteten i graviditeten [3].

UDFORDRINGER I BEHANDLINGEN AF
GRAVIDE MED ASTMA

Behandling af gravide kvinder med astma er af flere årsager en udfordring. Et stort, nyligt publiceret koreansk studie [7] med 3.357 gravide med astma og 50.355 ikkegravide med astma viste et stort fald i forbrug af korttidsvirkende β₂-agonist (SABA), inhalationssteroid (ICS), langtidsvirkende β₂-agonist (LABA), theophyllin og systemisk kortikosteroid under graviditeten blandt kvinder med astma.

Desuden viste undersøgelsen en gradvis stigning i forbruget af de nævnte lægemidler i en periode på to år efter graviditeten. Raten af astmarelaterede indlæggelser var samtidig højere for gravide med astma end for ikkegravide med astma. I overensstemmelse med resultater af tidligere undersøgelser er det derfor nærliggende at antage, at den højere rate af astmarelaterede indlæggelser er betinget af faldet i brugen af astmamedicin i graviditeten [7].

Et amerikansk studie, der var baseret på receptudskrivelse, viste et mindre forbrug af SABA, ICS og
systemisk kortikosteroid forud for og i forbindelse med akutte forværringer i første trimester, med det største fald i forbrug af de sidstnævnte to lægemiddelgrupper [8]. Frygt for skadelige påvirkninger af fosteret kan være årsagen til et fald i adhærens med den forebyggende behandling. Således har en spørgeskemaundersøgelse med kvinder, der havde astma og var i den fødedygtige alder, vist, at hovedparten (82%) af dem, der var i ICS-behandling udtrykte frygt for skadelige medicinpåvirkninger af fosteret [9]. I en artikel om gravide med astma beskrives ligeledes en sammenhæng mellem nedsat medicinkomplians og de gravides frygt for skadelige påvirkninger af fosteret [10].

Et amerikansk retrospektivt studie [11] har vist, at signifikant færre gravide end ikkegravide kvinder med akut forværring i astma bliver behandlet med systemisk steroid i akutmodtagelsen og får en recept på en peroral steroidkur efter udskrivelse. Der blev ligeledes blandt de gravide fundet fire gange større risiko for fornyet henvendelse i akutmodtagelsen med forværring i astma inden for to uger efter udskrivelsen. Forskellen i behandlingen af de to grupper må tolkes som et udtryk for frygt for skadelige virkninger på fosteret, primært blandt behandlerne.

MÅL FOR MONITORERING OG BEHANDLING AF
ASTMA HOS GRAVIDE

Der foreligger p.t. to internationale guidelines, hvori behandling af astma hos gravide indgår: Global Initiative for Asthma (GINA) [1] og National Asthma Education and Prevention Program (NAEPP) [2]. Der er god overensstemmelse mellem GINA- og NAEPP-guidelinene.

Behandlingsmål for gravide med astma er bedst mulig astmakontrol igennem graviditeten for at sikre den gravides helbred, livskvalitet samt normal modning og fødsel af barnet [1, 2]. Monitorering og på baggrund heraf justering af behandlingen er ofte nødvendig for
at opnå bedst mulig kontrol og dermed sikre de bedst mulige betingelser for fosterets vækst. Som for den
ikkegravide patient med astma er kontrol defineret
ved minimale eller ingen kroniske symptomer, ingen astmarelaterede begrænsning af fysisk aktivitet, bedst
mulig lungefunktion, minimalt behov for SABA, ingen akutte eksacerbationer og minimale eller ingen bivirkninger af behandlingen [2].

FARMAKOLOGISK BEHANDLING AF
ASTMA I GRAVIDITETEN

Behandling af astma inddeles i to kategorier: anfaldsmedicin (oftest SABA) og forebyggende medicin (som udgangspunkt altid inkl. ICS). Anfaldsmedicin anvendes til lindring af akutte symptomer, mens forebyggende behandling anvendes dagligt mhp. at opnå og bevare bedst mulig astmakontrol [12]. Inhalationssteroid er, også hos gravide, hjørnestenen i behandlingen af astma.

Ved behandling af gravide med astma må der altid foretages en afvejning af sygdommens skadelige virkning på forløbet af graviditeten og mulige bivirkninger af behandlingen hos både den gravide og fosteret [13]. Dårlig astmakontrol hos gravide er associeret med en større risiko for lav fødselsvægt, for tidlig fødsel [1, 2, 14, 15], small for gestational age (SGA) [15] og præeklampsi [2, 15]. Foreliggende studier viser, at ukontrolleret astma er en større risiko for gravide og fostre end astmabehandling i vanlige doseringer [1, 2, 13, 16], og dermed opvejer fordelene den potentielle lille risiko ved behandlingen [1, 2, 13].

Korttidsvirkende β₂-agonist

SABA er sikkert at anvende til behandling af akutte astmasymptomer ifølge NAEPP- og GINA-guidelines [1, 2], der er baseret på syv studier, heraf to i prospektivt design. I de foreliggende studier er der ikke fundet en sammenhæng mellem brug af SABA og større medfødte malformationer [17], præeklampsi [18], lav fødselsvægt [17], for tidlig fødsel [17, 18] eller SGA [17, 18].

Inhalationssteroid

I både GINA- og NAEPP-guidelinene vurderes ICS som sikker behandling under en graviditet [1, 2], og ICS er førstevalg ved behov for fast forebyggende behandling [1, 2]. Ved behandling med ICS reduceres risikoen for astmaeksacerbationer under graviditeten [1, 2], og lungefunktionen forbedres [2]. Der er ikke påvist sammenhæng mellem brug af ICS og medfødte misdannelser [1, 2] eller andre uønskede perinatale udfald [2].

Ifølge de seneste NAEPP-guidelines [2] er budesonid førstevalg, da der her, baseret på otte kliniske studier, foreligger flest data om sikkerheden hos gravide [2]. I det største randomiserede, dobbeltblindede, prospektive, bristiske studie [19] undersøgtes sammenhængen mellem lavdosisbudesonid ved mild til moderat persisterende astma og perinatale udfald hos gravide. Behandlingsinterventionen var 400 mikrogram budesonid dagligt eller placebo som tillæg til vanlig behandling hos patienter, der ikke tidligere havde været i fast ICS-behandling. Forekomsten af medfødte misdannelser, risiko for abort eller udvikling af forhøjet blodtryk under graviditeten var uaf

hængig

af forbruget af budesonid. Et case-kontrol-studie fra 2005 viste ligeledes, at der ikke var signifikant association mellem ICS-behandling i graviditeten og hyppigheden af præeklampsi [20]. I et større canadisk kohortestudie [21] fra 2013, hvor 57% af 7.376 gravide med astma blev behandlet med ICS, kunne der ikke påvises nogen sammenhæng mellem brug af lavdosis-ICS (≤ 125 mikrogram fluticason dagligt) og lav fødselsvægt, for tidlig fødsel og SGA. Ved højere doser af ICS blev der ikke
observeret signifikant stigende prævalens af disse udfald, men antallet af gravide, der blev behandlet med højere doser af ICS, var lavt, og derfor kan der ikke drages sikre konklusioner [21]. En tilsvarende manglende association mellem ICS-forbrug under graviditeten og ovennævnte perinatale udfald er påvist i et stort prospektivt studie, dog er ICS-dosis ikke rapporteret [22].

Behandling med lav- og middeldosis-ICS vurderes at være sikker iht. både guidelines og nyere studier [16]. Sikkerhed – og effekt – af behandling med højdosis-ICS bør undersøges yderligere [16].

Langtidsvirkende β₂-agonist

Behandling med LABA, som tillæg til ICS, under graviditet vurderes ifølge NAEPP-guidelines at være sikker [2]. GINA-guidelines udelukker en association mellem brug af LABA under graviditeten og medfødte misdannelser hos barnet [1]. De to LABA salmeterol og formoterol har været længst på markedet og bør derfor som udgangspunkt anvendes til behandling af gravide [2]. Anbefalingerne i begge guidelines er dog baseret på sparsomme data. Siden publiceringen af NAEPP-guidelinene er der i et stort studie [21] ikke påvist sammenhæng mellem brug af LABA i kombination med ICS og lav fødselsvægt, for tidlig fødsel eller SGA. I et nyere
retrospektivt kohortestudie bekræftes det, at brug af LABA i kombination med ICS ikke øger risikoen for større medfødte misdannelser [23].

LABA vurderes at kunne anvendes sikkert som tillæg til behandling med ICS hos gravide, der ikke opnår tilfredsstillende astmakontrol med ICS i monoterapi.

Theophyllin

Baseret på udgivelsen af GINA- [1] og NAEPP- [2] guidelinene siden den senest publicerede oversigtsartikel om gravide med astma i Ugeskrift for Læger [10] kan vi konkludere at p.o. theophyllin kan anvendes sikkert som tillæg til behandlingen, hvis der hos patienter med moderat til svær astma ikke opnås tilstrækkelig astmakontrol med ICS i kombination med LABA. Behandlingen af denne lille gruppe patienter må anses for at være en specialistopgave. Ved behandling med mere end lavdosistheophyllin anbefales monitorering af serumkoncentration pga. risiko for toksicitet (terapeutisk interval: 5-12 mikrogram/ml) [2].

Systemisk kortikosteroid

Kortvarig behandling (ti dage) med systemisk kortikosteroid anbefales ved akut forværring af astma [1, 2], hvorimod fast behandling med systemisk kortikosteroid hos patienter med astma er en specialistopgave.

I NAEPP-guidelinene angives, at det er svært at skelne mellem uønskede effekter af behandling med systemisk steroid og svær ukontrolleret astma på risikoen for præeklampsi, præterm fødsel og lav fødselsvægt. Ifølge NAEPP tyder det på, at behandling med
systemisk kortikosteroid i første trimester øger risikoen for læbe-gane-spalte og vækstretardering hos fosteret. Det skal dog anføres, at NAEPP-guidelinene på dette punkt er baseret på studier med få gravide kvinder samt mangelfuld angivelse af dosis, varighed og tidspunkt for systemisk steroid-behandling [2]. I to store senere publicerede studier, der var justeret for konfoundere og havde tilstrækkelig power, har man ikke kunnet påvise en signifikant association mellem behandling med systemisk kortikosteroid under en graviditet og større medfødte misdannelser hos barnet [22, 24].

I et større prospektivt amerikansk studie observeredes en signifikant øget risiko for præterm fødsel og lav fødselsvægt ved brug af systemisk steroid under graviditeten, også efter justering for sværhedsgrad af astma, inkl. månedlig måling af lungefunktion [22]. I et andet studie, der var justeret for astmakontrol, observeredes en signifikant sammenhæng mellem behandling med systemisk steroid og lavere fødselsvægt [25].

Da det er vanskeligt sikkert at justere for astmasværhedsgrad og niveau af astmakontrol, kan det ikke afklares, om præmaturitet er betinget af behandling med systemisk steroid eller astmasværhedsgrad og/
eller ukontrolleret astma under graviditeten.

ANBEFALING

SABA kan anvendes sikkert til behandling af akutte
astmasymptomer hos gravide. ICS i lav- og middeldosis kan anvendes sikkert som forebyggende behandling, mens der mht. sikkerhed og effekt af højdosisbehandling er behov for yderligere undersøgelser. LABA i form af formoterol og salmeterol kan anvendes sikkert som tillæg til inhalationssteroid hos gravide, der ikke opnår tilfredsstillende astmakontrol med inhalationssteroid alene; alternativt kan man forsøge tillæg af lavdosis theophyllin, men henvisning til en specialist anbefales. En kort kur med systemisk kortikosteroid anbefales ved akut forværring af astma hos gravide.

Korrespondance: Iram Akram. E-mail: iram_akram@hotmail.com

Antaget: 3. maj 2016

Publiceret på Ugeskriftet.dk: 27. juni 2016

Interessekonflikter: