Skip to main content

Farmakologisk behandling af osteitis deformans (Pagets knoglesygdom)

Overlæge Kim T. Brixen, 1. reservelæge Bo Abrahamsen, professor Moustapha S. Kassem & professor Leif Mosekilde Odense Universitetshospital, Endokrinologisk Afdeling M, og Århus Universitetshospital, Århus Sygehus, Medicinsk-endokrinologisk Afdeling C

31. okt. 2005
10 min.


Osteitis deformans (OD) er en fokal eller multifokal knoglesygdom med øget osteoklastisk knogleresorption og sekundært øget knogleformation, der medfører abnormt knoglevæv med nedsat styrke. OD kan være årsag til smerter, deformitet og varmeøgning, men er hos de fleste patienter asymptomatisk. OD kan kompliceres af frakturer, artrose, høretab, spinalstenose, kompression af perifere nerver, vaskulære steal -fænomener, hjerteinsufficiens, hyperkalcæmi, nephrolitiasis og hyperuricæmi. I sjældne tilfælde ses malign degeneration i form af osteosarkom. Mutation i genet for sequestosome-1 ses i ca. halvdelen af de familiære tilfælde og hos ca. 15% af sporadiske tilfælde, men årsagen til de øvrige tilfælde er fortsat ukendt.

Calcitonin og etidronat har været anvendt ved OD siden henholdsvis 1967 og 1971 og er fortsat de eneste præparater, som i Danmark er registreret til behandling af OD. Imidlertid er en række nye og mere potente bisfosfonater blevet afprøvet ved OD i de seneste 10-15 år. I denne oversigt evalueres de aktuelle farmakologiske behandlingsmuligheder.

Calcitonin

Effekten af calcitonin ved OD er bl.a. undersøgt i et randomiseret, dobbeltblind, placebo-kontrolleret studie [1]. Intramuskulært calcitonin 80 IU pr. dag reducerer knogleomsætningen med ca. 40%, men sygdommen kontrolleres oftest ikke fuldstændigt. Med nasal calcitonin kan kun lettere grader af sygdommen kontrolleres. Efter seponering stiger knogleomsætningen til udgangsniveauet i løbet af ca. seks måneder.

Calcitonin reducerer smerterne ved OD signifikant. Røntgenologisk opheling af osteolytiske læsioner ses kun sjældent. Der er rapporteret om bedring af hørenedsættelse, spinal-, nerve- eller rodkompression og hjerteinsufficiens i ukontrollerede serier.

Bivirkninger (kvalme, flushing, pollakisuri og diaré) nødvendiggør seponering hos ca. 20% af patienterne. Mineraliseringsdefekt ses ikke.

Etidronat

Effekten af etidronat ved OD er bl.a. undersøgt i tre dobbeltblinde undersøgelser. Knogleomsætningen falder med 47% ved behandling med 5,0 mg pr. kg. pr. dag i 6 mdr. [2]. Tilbagefald ses hos ca. 60% af patienterne, og hos 15-45% udvikles der behandlingsresistens.

Etidronat reducerer smerterne ved OD signifikant, men har ikke dokumenteret effekt på de radiologiske forandringer ved OD. Effekt på hørenedsættelse og spinale kompressionssymptomer er meddelt kasuistisk. Etidronat nedsætter knogle-blod-gennemstrømningen i løbet af 3-4 mdr., hvilket er væsentligt langsommere end ved calcitonin, der har effekt inden for et par uger.

Milde gastrointestinale bivirkninger ses hos ca. 10% af patienterne, forværrede knoglesmerter kan ses. Hæmning af knoglevævets mineralisering kan ses ved behandling med 20 mg pr. kg pr. dag i 6 mdr. og ved længere tids behandling med 5 mg pr. kg pr. dag. I dyreforsøg forsinker etidronat endvidere frakturhelingen.

Pamidronat

Der foreligger ikke randomiserede, placebokontrollerede undersøgelser af effekten af pamidronat ved OD. I åbne studier har intravenøs behandling normaliseret knogleomsætning hos ca. 60% af patienterne [3].

Resultaterne fra åbne studier tyder endvidere på, at pamidronat reducerer smerter ved OD. I et studie, der omfattede 20 patienter, opnåede alle remission, men relaps ses hos ca. 60% af patienterne især ved højt knogleomsætning ved behandlingsstart. Hos patienter med relaps ses behandlingsresistens hos 15-45%. Pamidronat har ingen dokumenteret effekt på de radiologiske forandringer eller komplikationer ved OD.

Intravenøs pamidronat medfører 1-2 dages subfebrilia og lymfopeni efter første administration hos de fleste patienter. Udslæt, trombocytopenisk purpura og iritis er beskrevet i sjældne tilfælde. Mineralisationshæmning er beskrevet i enkelte tilfælde, men er langt sjældnere end ved etidronat [4].

Clodronat

Effekten af clodronat ved OD er ikke undersøgt i placebokontrollerede studier, men kun i åbne, ikkerandomiserede serier [5]. Intravenøs behandling reducerer knogleomsætning hos 75-90% af patienterne, men der er en relaps- rate på 56-78% i løbet af et år, afhængigt af den initiale dosis.

Alendronat

Effekten af alendronat ved OD er bl.a. undersøgt i to placebokontrollerede undersøgelser [6, 7]. Peroral alendronat (40 mg pr. dag) reducerer knogleomsætnigen med ca. 80% og normaliserer knogleomsætningen hos 48-63% af patienterne. Relaps ses ikke inden for 6-9 mdr., og der er ikke beskrevet resistens [6].

Alendronat (40 mg pr. dag i 6 mdr.) reducerer knogleomsætningen mere end etidronat (400 mg/dag) reducerer (75% vs. 51%) og normaliserer knoglemsætningen hyppigere (hos 63% vs. 17%). Hos tidligere ubehandlede patienter normaliserer både alendronat (40 mg/dag peroralt) og pamidronat (60 mg i.v. hver 3. md.) knoglemsætningen hos 87%, men kun hos henholdsvis 83% og 0% blandt patienter, der tidligere var behandlet med pamidronat.

Reid et al [6] fandt ingen signifikant effekt af alendronat på smertescore, men kun få patienter havde smerter på inklusionstidspunktet. Effekten på de radiologiske forandringer er undersøgt i to studier med modstridende resultater og der foreligger ingen data vedrørende effekten på komplikationer ved OD.

De hyppigste bivirkninger ved alendronat er abdominalsmerter, kvalme og dyspepsi. Ved intravenøs administration ses kortvarig febrilia hos ca. 30% af patienterne. Der er ikke påvist hæmning af mineralisationen.

Risedronat

Effekten af peroral risedronat (30 mg pr. dag i 2 mdr.) er bl.a. undersøgt i en randomiseret sammenligning med etidronat (400 mg pr. dag i 6 mdr.) [8]. Risedronat og etidronat normaliserede knoglemsætningen hos henholdsvis 73% og 15%. Relaps var sjældnere efter risedronat end efter etidronat (47% vs. 86%). I en åben undersøgelse opnåede 87% og 80% af de OD-patienter, som var resistente over for clodronat, remission efter behandling med henholdsvis peroral risedronat og intravenøst pamidronat. Resultaterne af åbne undersøgelser tyder på, at risedronat reducerer smerter og fremmer ophelingen af de radiologiske forandringer ved OD [9].

Risedronat kan give anledning til øvre dyspepsi hos enkelte patienter, ligesom febrilia er beskrevet efter peroral administration. Der er ikke beskrevet mineralisationshæmning.

Zolendronat

Effekten af zolendronat er bl.a. undersøgt i et enkelt placebo-kontrolleret, randomiseret studie med 176 patienter [10]. Zolendronat 400 μ g givet intravenøst s om enkeltdosis reducerer knogleomsætningen med 52%.

Der foreligger ikke data vedrørende effekten på smerter eller komplikationer. Den optimale dosering og behandlingsinterval er ikke kendt. Kortvarig feber, knoglesmerter og rygsmerter er de hyppigste bivirkninger.

Andre medikamenter

En række medikamenter, som ikke er markedsført i Danmark, er testet ved OD. Dette gælder således tiludronat, ipriflavon og gallium-nitrat, men ingen af disse frembyder særlige fordele i forhold til de ovenfor omtalte bisfosfonater.

Diskussion

Ingen behandling har dokumenteret helbredende effekt ved OD. De centrale spørgsmål er derfor behandlingens effekt på symptomer og komplikationer samt varighed af remission og forekomsten af bivirkninger. Kun få undersøgelser har imidlertid fokuseret på disse endemål, blandt andet fordi symptomerne er meget varierende og dermed vanskelige at kvantificere. Derimod har man i næsten alle undersøgelser monitoreret ændringerne i knoglemsætningen. Dette er acceptabelt, idet der er en betydelig grad af parallelitet mellem symptomer og knogleomsætning, og sidstnævnte er let at måle.

Behandling med calcitonin, etidronat, pamidronat, alendronat, risedronat, og zolendronat medfører en dosisrelateret reduktion af knogleomsætningen ved OD. Effekten af disse behandlinger kan rangordnes nogenlunde således: nasal calcitonin < intramuskulært calcitonin < peroral etidronat < intravenøst pamidronat, alendronat, risedronat og zolendronat samt peroralt alendronat og risedronat.

Remission (dvs. normalisering af knogleomsætningen) opnås kun sjældent ved behandling med calcitonin og relaps (dvs. fornyet elevation af knogleomsætningen) ses få måneder efter seponering. Ved behandling af etidronat ses relaps hos op til 60%, mens dette er sjældnere ved behandling med de nyere bisfosfonater. Under behandling med calcitonin ses udvikling af resistens på grund af antistofdannelse og receptornedregulation hos ca. 20%. Resistens kan ligeledes ses ved behandling med etidronat, clodronat og pamidronat, men tilsyneladende ikke ved de øvrigt omtalte bisfosfonater, og mekanismen bag dette er ikke klarlagt.

Smerter ved OD kan som regel henføres til knoglesygdommen per se, artrose eller nervekompression. Generelt er smerterne ved OD proportionale ved knogleomsætningen, men forskelle i studiedesign umuliggør sammenligning af behandlingerne på dette punkt. Behandling med etidronat specielt i høj dosis og i sjældne tilfælde pamidronat kan medføre mineraliseringsdefekt, mens dette ikke ses ved de øvrige bisfosfonater.

I en række små, ukontrollerede undersøgelser, men ikke i alle, har man sandsynliggjort, at calcitonin og/eller bisfosfonater kan have positiv effekt på sygdomsprogression og komplikationsfrekvens. En multicenterundersøgelse, som vil inkludere 1.000 patienter, er netop igangsat i Storbritannien og vil bl.a. belyse dette.

Konklusion

OD er en sjælden sygdom i Danmark og alle patienter bør tilbydes vurdering på en højt specialiseret afdeling. Der er indikation for farmakologisk behandling hos patienter med symptomer og biokemisk aktiv OD (Figur 1 ). Patienter med neurologiske komplikationer bør tilbydes behandling uanset biokemisk sygdomsaktivitet. Behandling af asymptomatiske patienter med affektion af vægtbærende knogler og biokemisk aktiv sygdom bør overvejes i håb om at undgå progression og komplikationer. Endelig bør ortopædkirurgiske procedurer på afficerede knogler om muligt forudgås af medicinsk behandling.

Kun calcitonin og etidronat er registreret til behandling af OD i Danmark, men calcitonin er ineffektivt, og etidronat i effektive doser medfører risiko for mineralisationsdefekt. Intravenøs pamidronat 60 mg hver 3. md., peroral alendronat 40 mg pr. dag i 6 mdr. eller peroral risedronat 30 mg pr. dag i 2 mdr. bør derfor foretrækkes. Zolendronat synes lovende, men dosering og doseringsinterval er endnu ikke afklaret. Calcitonin har i dag kun plads i behandlingen ved mistanke om Pagetic steal- syndrom. Behandling med bisfosfonater fortsættes indtil knogleomsætningen vurderet ved serum-basisk fosfatase (AP) er normaliseret (typisk efter 6-24 mdr.s behandling). Derefter følges serum AP hver 3.-6. md. og behandlingen gentages, hvis serum-AP stiger mere end ca. 25% over øvre normalværdi. Man kan vælge at fortsætte behandlingen indtil knoglescintigrafi viser normaliserede forhold (Figur 2 ), men fordelen ved dette er ikke dokumenteret.


Kim Brixen, Endokrinologisk Afdeling M, Odense Universitetshospital, DK-5000 Odense C. E-mail: kim.brixen@ouh.fyns-amt.dk

Antaget: 20. september 2004

Interessekonflikter: Kim Brixen har modtaget forskningsstøtte, konsulent- og undervisningshonorarer fra Merck Sharp & Dohme samt forskningsstøtte fra Novartis A/S. Bo Abrahamsen har modtaget undervisningshonorarer fra Merck Sharp & Dohme og Roche.

Taksigelse: Nuclearmedicinsk Afdeling, Odense Universitetshospital, takkes for udlån af billedmaterialet.

Denne statusartikel hviler på en større litteraturgennemgang end litteraturlistens ti numre. Oplysninger om denne litteratur kan fås ved henvendelse til forfatterne.


  1. Bouvet JP. Treatment of Paget's disease with salmon thyrocalcitonin. Cooperative double-blind study. Nouv Presse Med 1976;6:1447-50.
  2. Altman RD, Johnston CC, Khairi MR et al. Influence of disodium etidronate on clinical and laboratory manifestations of Paget's disease of bone (osteitis deformans). N Engl J Med 1973;289:1379-84.
  3. Tucci JR, Bontha S. Intravenously administered pamidronate in the treatment of Paget's disease of bone. Endocr Pract 2001;7:423-9.
  4. Adamson BB, Gallacher SJ, Byars J et al. Mineralisation defects with pamidronate therapy for Paget's disease. Lancet 1993;342:1459-60.
  5. Khan SA, McCloskey EV, Eyres KS et al. Comparison of three intravenous regimens of clodronate in Paget disease of bone. J Bone Miner Res 1996;11:178-82.
  6. Reid IR, Nicholson GC, Weinstein RS et al. Biochemical and radiologic improvement in Paget's disease of bone treated with alendronate: a randomized, placebo-controlled trial. Am J Med 1996;101:341-8.
  7. O'Doherty DP, Gertz BJ , Tindale W et al. Effects of five daily 1 h infusions of alendronate in Paget's disease of bone. J Bone MinerRes 1992;7:81-7.
  8. Miller PD, Brown JP, Siris ES et al. A randomized, double-blind comparison of risedronate and etidronate in the treatment of Paget's disease of bone. Paget's Risedronate/Etidronate Study Group. Am J Med 1999;106:513-20.
  9. Brown JP, Chines AA, Myers WR et al. Improvement of pagetic bone lesions with risedronate treatment: a radiologic study. Bone 2000;26:263-7.
  10. Buckler H, Fraser W, Hosking D et al. Single infusion of zoledronate in Paget's disease of bone: a placebo-controlled, dose-ranging study. Bone 1999; 24:81S-5S.



Referencer

  1. Bouvet JP. Treatment of Paget's disease with salmon thyrocalcitonin. Cooperative double-blind study. Nouv Presse Med 1976;6:1447-50.
  2. Altman RD, Johnston CC, Khairi MR et al. Influence of disodium etidronate on clinical and laboratory manifestations of Paget's disease of bone (osteitis deformans). N Engl J Med 1973;289:1379-84.
  3. Tucci JR, Bontha S. Intravenously administered pamidronate in the treatment of Paget's disease of bone. Endocr Pract 2001;7:423-9.
  4. Adamson BB, Gallacher SJ, Byars J et al. Mineralisation defects with pamidronate therapy for Paget's disease. Lancet 1993;342:1459-60.
  5. Khan SA, McCloskey EV, Eyres KS et al. Comparison of three intravenous regimens of clodronate in Paget disease of bone. J Bone Miner Res 1996;11:178-82.
  6. Reid IR, Nicholson GC, Weinstein RS et al. Biochemical and radiologic improvement in Paget's disease of bone treated with alendronate: a randomized, placebo-controlled trial. Am J Med 1996;101:341-8.
  7. O'Doherty DP, Gertz BJ, Tindale W et al. Effects of five daily 1 h infusions of alendronate in Paget's disease of bone. J Bone MinerRes 1992;7:81-7.
  8. Miller PD, Brown JP, Siris ES et al. A randomized, double-blind comparison of risedronate and etidronate in the treatment of Paget's disease of bone. Paget's Risedronate/Etidronate Study Group. Am J Med 1999;106:513-20.
  9. Brown JP, Chines AA, Myers WR et al. Improvement of pagetic bone lesions with risedronate treatment: a radiologic study. Bone 2000;26:263-7.
  10. Buckler H, Fraser W, Hosking D et al. Single infusion of zoledronate in Paget's disease of bone: a placebo-controlled, dose-ranging study. Bone 1999; 24:81S-5S.